马威奇, 黎华源, 朱淑婷, 周丹, 黄进花, 黄波△, 邱波

1北京中医药大学深圳医院(龙岗)眼科(广东深圳 518000)； 2广州中医药大学第二临床医学院眼科(广东广州 510030)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一组由多病因引起的以慢性高血糖为特征的终身性代谢性疾病。长期血糖增高，大血管、微血管受损并危及心、脑、肾、周围神经、眼、足等。糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是DM最常见且最严重的眼部并发症之一，且具有较高的致盲率，及早发现和干预具有重要的临床意义。DR通常被认为是一种血管源性疾病[1]，但是近年很多学者发现，可能在该病变发生之前，已经发生视网膜神经节细胞层(retinal ganglion cell layer，RGCL)[2-3]、神经纤维层[4-6](retinal nerve fiber layer，RNFL)等的退行性病变[7-9]。临床上提出了DM患者早期患者视乳头周围RNFL厚度变薄[5-6，10-12]，DM患者早期黄斑区RNFL、视网膜神经节细胞复合体(RGCC)厚度较正常健康人群变薄[13-15]，为了明确影响视网膜神经厚度的可能影响因素，本研究采用海德堡光学相干断层扫描仪对DM患者早期黄斑区的RNFL、RGCL、RGCC进行检测，并分析其与常用基础临床指标[糖尿病肾病(DN)相关指标、血压、血脂、血糖、糖尿病周围神经病变(DPN)、糖尿病周围血管病变(PVD)]的相关性，为DM视网膜神经退行性病变的早期预防和精准诊疗提供帮助。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究为回顾性研究，收集2019年6—10月在北京中医药大学深圳医院(龙岗)住院的2型糖尿病患者的临床资料。纳入标准：(1)符合2型糖尿病的诊断; (2)行眼科检查并诊断为NDR或NPDR。排除标准：(1)增殖期糖尿病视网膜病变(PDR);(2)既往曾行视网膜激光光凝或抗血管内皮生长因子(VEGF)治疗; (3)屈光间质混浊、青光眼、黄斑病变、眼部外伤史等其他眼病影响眼底观察的患者。最终共92例患者纳入此次研究，并依据病程<10年及病程≥10年分为两组进行分析。

1.2 方法

1.2.1 全身检查 收集纳入研究对象的空腹血糖、糖化血红蛋白、尿微量蛋白、尿肌酐、尿微量蛋白/尿肌酐、血肌酐、血尿酸、三酰甘油、胆固醇等指标。

1.2.2 眼部检查 收集纳入研究对象的裸眼视力、最佳矫正视力、眼压、裂隙灯显微镜、眼底情况等检查。

1.2.3 光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)检查 收集患者黄斑区的RGCL、RNFL、RGCC厚度进行统计分析。本组患者均是采用海德堡Spectralis OCT进行检查，所有患者检查前使用复方托吡卡胺滴眼液散瞳至瞳孔直径≥5 mm，扫描模式选用volume scan程序，扫描范围以黄斑中心凹为中点，扫描距黄斑中心凹1 mm之外、6 mm之内的圆环形区域，自动分析得到黄斑8个区域(黄斑上内象限、黄斑上外象限、黄斑颞内象限，黄斑颞外象限、黄斑下内象限，黄斑下外象限、黄斑鼻内象限、黄斑鼻外象限)RGCL、RNFL、RGCC(RGCL+RNFL+内丛状层)厚度。取8个象限平均RGCL、RNFL、RGCC厚度进行统计分析。详见图1～9。

2 结果

2.1 患者的基本临床信息 共92例患者纳入此次研究，男 51例，女 41例，平均年龄(54.4±10.4)岁，平均病程(6.9±5.3)年； 病程<10年70例，平均年龄(53.9±10.5)岁，病程≥10年22例患者，平均年龄(55.9±10.06)岁；病程<10年者平均年龄小于病程≥10年者，差异有统计学意义(P<0.05)。

92例患者当中有43例联合使用胰岛素控制血糖， 49例患者仅使用1～3种口服降糖药治疗。DM病程<10年与病程≥10年两组间患者之间的空腹血糖、糖化血红蛋白、血肌酐、血尿酸、尿微量白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白/肌酐、高压、低压、胆固醇比较均无显著统计学差异， DM病程<10年者三酰甘油值明显高于病程≥10年者(P=0.004)。见表1。

表1 入组患者基本临床信息 M(P25,P75)

2.2 糖尿病相关临床指标的发病率 92例患者中，患有DR 28例，占 30.4%；患有高血压37例，占40.2%；患有DN 25例，占27.2%；患有高脂血症56例，占60.9%；患有DPN 20例，占21.7%；患有PVD 51例，占55.4%。

将各类并发症按照<10年与≥10年患病率进行比较，病程≥10年患者中DR(P=0.004)、DN(P=0.05)、DPN(P=0.038)、高血压(P=0.018)的患病率明显高于DM病程<10年者(表2)。从累积发病率趋势图可见，随着DM病程的增加，高脂血症和PVD的累积发病率基本呈现线性增长；而在DM≥10年的患者中，DR、DN、DPN，高血压的累积发病率增长速率明显高于DM<10年的患者(图10)。

图10 不同病程糖尿病相关临床指标累积发病率的变化

表2 糖尿病相关临床指标患病率 %

2.3 RNFL、RGCL、RGCC厚度变化 92例患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分别为28.94 μm、43.25 μm、107.72 μm；病程<10年患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分别为28.56 μm、43.34 μm、106.84 μm；病程≥10年患者的中位RNFL、RGCL、RGCC厚度分别为29.62 μm、42.66 μm、109.50 μm。病程<10年与病程≥10年两组间患者的RNFL、RGCL、RGCC厚度差异均无统计学意义。见表3。

表3 RNFL、RGCL及RGCC厚度概况 M(P25,P75)μm

2.4 空腹血糖、糖化血红蛋白与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性 对于DM病程<10年及病程≥10年的患者，视网膜RGCL、RNFL、RGCC厚度与空腹血糖、糖化血红蛋白均无明显相关性。见表4。

表4 血糖、糖化血红蛋白与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性变化

2.5 肾功能与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性 病程<10年的DM患者中，伴随DN患者的RNFL厚度出现明显的增加(图11-A)(29.27 μmvs36.52 μm,P=0.003)，病程>10年患者中也有增加，但差异无统计学意义(图11-B)(27.94 μmvs31.01 μm,P=0.066)。病程<10年的DM患者中，RNFL、RGCC厚度与尿微量白蛋白呈较明显的正相关(r=0.416，P=0.001;r=0.285，P=0.018)，RNFL厚度与尿微量白蛋白肌酐比值呈较明显的正相关(r=0.323，P=0.006)；但是RNFL、RGCL、RGCC厚度与血肌酐、血尿酸均无明显相关性(表5)；DM病程≥10年，RNFL、RGCL、RGCC厚度与尿微量白白蛋白、尿肌酐、尿微量白蛋白尿肌酐比值、血肌酐、血尿酸均无明显相关性。见表5。

表5 肾功能与RGCL、RNFL、RGCC的相关性变化

2.6 血压与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性 病程<10年者，RGCL、RGCC与血压(高压)呈负相关(r=-0.352，P=0.003；r=-0.328，P=0.006)，RNFL、RGCL、RGCC与血压(低压)均无明显相关性(P>0.05)；病程≥10年者，RNFL、RGCL、RGCC与血压(高压)呈较明显负相关(r=-0.567，P=0.006；r=-0.580，P=0.005；r=-0.590，P=0.004)，RGCL、RGCC与血压(低压)同样呈负相关(r=-0.530，P=0.011；r=-0.482，P=0.023)。见表6。

表6 血压与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性变化

2.7 血脂与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性 DM病程<10年患者中，RNFL、RGCL、RGCC与三酰甘油、胆固醇均无明显相关性；在病程≥10年中，RNFL、RGCL、RGCC与三酰甘油呈明显负相关(r=-0.439，P=0.036;r=-0.635，P=0.001)、(r=-0.610，P=0.002)，而与胆固醇则均无明显相关性(P>0.05)。见表7。

表7 血脂与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性变化

2.8 DPN、PVD与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性 无论在病程<10年还是病程≥10年的患者中，DPN与RGCL、RNFL、RGCC厚度均无明显相关性，PVD与RGCL、RNFL、RGCC厚度均无明显相关性(P>0.05)。见表8。

表8 DPN、PVD与RGCL、RNFL、RGCC厚度的相关性变化

3 讨论

本研究主要关注DM患者各类全身基础临床指标与视网膜病变早期黄斑区RNFL、RGCL、RGCC厚度的相关性。我们发现DM病程10年为一个重要的转折点，DM病程≥10年各类并发症及相关临床指标(DRP=0.004、DNP=0.05、DPNP=0.038、高血压P=0.018)发病率明显高于病程<10年者，故而我们按照病程<10年以及≥10年两组来比较各类并发症与视网膜神经厚度的相关性。

空腹血糖、糖化血红蛋白对于DR的发生、发展至关重要，高血糖会加重视网膜缺血、缺氧，加重视网膜出血、渗出[16]，但本研究结果显示两组间空腹血糖、糖化血红蛋白值均未发现与视网膜RNFL、RGCL、RGCC厚度的明显关联，提示DM患者虽然可能存在视网膜神经退行性病变，但血糖本身并非导致视网膜神经退行性病变的直接因素。考虑血糖、糖化血红蛋白可能更多的是直接作用于视网膜微血管，而并不是视网膜神经细胞。

DN与DR同属于视网膜微血管病变，且两者的发生、发展、病理机制有很多的相似性及相关性[16-17]，本研究显示在DM病程<10年的患者中，DN早期诊断的关键指标尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值升高的患者， RNFL厚度同样呈现增厚的趋势，而糖尿病病程≥10年者，尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值则与视网膜神经厚度无明显相关性。考虑尿微量白蛋白、尿微量白蛋白尿肌酐比值为糖尿病肾病早期诊断、早期发现的重要指标，提示早期肾功能受损时可能存在急性期细胞渗透压发生改变，从而可能导致RNFL、RGCC厚度增加，而随着病程增长，病理因素的影响更为复杂，故而尿微量白蛋白、尿微量白蛋白肌酐比值、血肌酐、血尿酸与神经厚度无明显相关性。

本研究数据显示病程<10年者，血压(高压)升高同时伴随RGCL、RGCC层厚度变薄；病程≥10年者，血压(高压)、血压(低压)升高会同时伴随视网膜RNFL、RGCL、RGCC厚度的变薄。考虑可能因血压升高加重糖尿病患者的末梢动脉血管变细，导致供养量减少，网膜细胞萎缩，视网膜神经厚度变薄，病程<10年者与病程≥10年者两组比较，后者血压对视网膜神经厚度的影响更加显著。此时，需要控制好血压以延缓视网膜神经退行性病变。

高血脂会加重糖尿病患者视网膜缺血缺氧，加速DR的进程，且有文章显示DR与脂代谢异常有关[18]，本研究数据显示病程≥10年患者的三酰甘油低于DM病程<10年者(P=0.004)，且病程≥10年者，高三酰甘油同时伴随视网膜RNFL、RGCL、RGCC厚度变薄，考虑此时可能病程长，视网膜神经细胞的整体耐受阈值降低，需要更低的三酰甘油指数，才能延缓视网膜神经细胞的退行性改变。本研究同时无论病程<10年还是病程≥10年者，胆固醇与糖尿病视网膜神经厚度均无明显相关性。

有临床研究证明，DPN与DR存在明显相关性[19-20]，伴随有PVD者DR的患病率升高[21]，本研究同时显示无论病程<10年还是病程≥10年，两组患者的DPN、PVD均与视网膜RNFL、RGCL、RGCC厚度无明显相关性(P>0.05)，考虑本组研究对象为DR早期或者临床前期，而DPN诊断我们参照的是临床确诊期，PVD为视网膜大血管病变，故而暂时未发现DPN、PVD与视网膜RNFL、RGCL、RGCC厚度有相关性。

综上所述，在DM病程<10年或较短的患者，肾功能异常患者尿微量蛋白含量增加可能导致RNFL厚度出现一定的增加，因此需注意肾功能异常引起的低渗肿胀；在DM病程≥10年的长期患者，DM患者的RNFL、RGCL、RGCC厚度会随着患者的血压、三酰甘油的增加而出现明显变薄，此时则需重点关注患者发生视网膜神经退行性病变。总之，以DM为代表的慢性基础性疾病的长期存在，病程、血压、肾病、三酰甘油是导致患者视网膜RNFL、RGCL、RGCC厚度变薄的明显促进因素。