薛 红，沈建东，居林玲，张晓芳，邵建国，卞兆连△

南通大学附属南通第三人民医院：1.重症感染科；2.介入科；3.肝病研究所；4.消化科，江苏南通 226006

肝性脑病是肝硬化患者的一种常见且严重的并发症，是肝功能严重失调或障碍引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统综合征，主要表现为一系列神经精神障碍。肝硬化病死率因肝性脑病的发生而大大增加，给患者、医疗系统带来了巨大的负担。肝性脑病的发病机制是医学界讨论的一个热点话题，目前以氨中毒学说为核心[1]，同时炎症介质学说及其他毒性物质的作用也日益受到关注[2]。外周血中性粒细胞计数与淋巴细胞计数比值(NLR)、血小板计数与淋巴细胞计数比值(PLR)是研究机体炎性反应状态的指标，被应用于临床，尤其与恶性肿瘤、心血管疾病及慢性阻塞性肺疾病等疾病的预后关系密切[3-5]。近些年，出现不少关于易于获得的炎性反应指标与乙型肝炎、丙型肝炎这类慢性炎症性疾病之间的相关性报道[6-7]。但是，关于NLR和PLR联合检测与肝硬化肝性脑病预后的关系的报道较少见。本研究分析了肝性脑病患者NLR、PLR水平及其他临床相关指标的变化情况，并分析了它们在肝性脑病患者预后方面的预测价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2018年1月至2019年10月在本院住院的116例肝硬化肝性脑病患者为研究对象，其中男74例，女42例；平均年龄(60.00±12.84)岁。根据其出院和随访1年的生存状态分为存活组(71例)及死亡组(45例)。预后评定标准[8]：存活组，出院时无精神、神经症状，或症状好转；死亡组，住院过程中死亡，或患者仍有严重的精神、神经症状，自动放弃治疗出院，随访1个月死亡。所有研究对象均确诊为肝硬化肝性脑病，其诊断标准参照《肝硬化肝性脑病诊疗指南(2018年版)》[9]，有临床可识别的精神神经症状及体征；排除其他导致精神、神经异常的疾病，如神经系统疾病(包括颅内出血、颅内感染及颅内占位等)、中毒性脑病、代谢性脑病、精神疾病等情况。本研究经过本院医学伦理委员会的批准同意后进行。

1.2方法 所有研究对象均空腹6～8 h，采用含有乙二胺四乙酸(EDTA)的抗凝管采集血液标本2 mL进行血常规检测，使用Sysmex-XE5000血细胞计数仪检测血常规。使用日立7600全自动生化分析仪检测肝功能指标，包括天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBIL)、肌酐、清蛋白(ALB)。使用Sysmex ca7000凝血分析系统检测凝血指标，包括国际标准化值(INR)、凝血酶原活动度(PTA)。罗氏E602化学发光免疫分析仪检测降钙素原(PCT)水平。贝克曼库尔特公司的Immage 800特定蛋白分析仪检测C反应蛋白(CRP)水平。上述检测均由本院检验科完成，严格参照仪器及试剂说明书操作。NLR=中性粒细胞计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L)，PLR=血小板计数(×109/L)/淋巴细胞计数(×109/L)。计算终末期肝病模型(MELD)评分，MELD=9.6×ln(Cr mg/dL)+3.8×ln(TBIL mg/dL)+11.2×ln(INR)+6.4[10]。

2 结 果

2.1两组患者临床资料比较 存活组与死亡组患者ALT、AST、TBIL、凝血指标、血清钠、肌酐、白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、NLR、PLR、CRP、PCT、MELD评分比较，差异有统计学意义(P<0.05)； 存活组与死亡组患者年龄、性别、ALB、GGT、血氨、淋巴细胞计数比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者临床资料比较或M(P25，P75)或n/n]

组别nINRPTA(%)血清钠(mmol/L)肌酐(mmol/L)血氨(mmol/L)白细胞计数(×109/L)血小板计数(×109/L)存活组711.44(1.29,1.60)51.06(41.92,62.54)139.95(132.48,140.78)64.70(56.00,79.25)96.10(79.35,115.30)4.08(2.79,6.20)92.00(62.00,126.00)死亡组452.04(1.63,2.94)30.19(19.13,42.29)134.40(129.80,136.95)86.90(59.05,167.25)106.00(85.65,130.30)7.19(3.72,11.38)58.00(47.00,97.00)P<0.001<0.0010.0340.0050.127<0.0010.001

续表1 两组患者临床资料比较或M(P25，P75)或n/n]

2.2影响肝硬化肝性脑病患者预后的多因素Logistic回归分析 对2.1中差异有统计学意义的变量进行多因素Logistic回归分析，结果显示高NLR值和低PLR值是影响肝硬化肝性脑病患者短期预后的独立危险因素(P<0.05)。见表2。

表2 影响肝硬化肝性脑病患者预后的多因素Logistic回归分析

2.3不同NLR和PLR水平的肝硬化肝性脑病患者预后情况比较 116例肝硬化肝性脑病患者的生存率为61.21%。NLR<4.40患者生存率为81.03%，而NLR≥4.40患者生存率为41.38%，差异有统计学意义(P=0.004 6)；PLR>101.87患者的生存率为77.59%，而PLR≤101.87患者的生存率为44.83%，差异有统计学意义(P=0.002 5)。见图1、2。

图1 NLR<4.40和NLR≥4.40肝硬化肝性脑病患者生存曲线

图2 PLR>101.87和PLR≤101.87肝硬化肝性脑病患者生存曲线

3 讨 论

肝硬化是引发肝性脑病的重要因素，肝性脑病也是其常见并发症。我国学者进行多中心研究发现，30%～45%的肝硬化患者并发肝性脑病[11]。目前研究认为，高氨血症与炎症介质相互作用促进肝性脑病的发生、发展，炎症可破坏血脑屏障，使炎性因子及氨等物质进入脑组织，导致脑实质改变和脑功能障碍[9]。但肝性脑病病情的严重程度与血氨的升高水平不完全一致[12]，血氨水平正常也不能完全排除肝性脑病。本研究中，116例肝硬化肝性脑病患者分为存活组71例，死亡组45例，病死率为38.79%。本研究先使用单因素分析法分析有可能影响肝硬化肝性脑病患者预后的因素，结果显示，ALT、AST、TBIL、凝血指标、白细胞计数、血小板计数、中性粒细胞计数、CRP、PCT等影响肝硬化肝性脑病预后，并非血氨水平(P=0.127)。为了排除其他因素对研究结果的影响，使结论更有说服力，本研究进一步进行了多因素Logistic回归分析，结果显示NLR、PLR是影响预后的独立危险因素。目前，虽然对肝性脑病的研究已取得了一定的进展，但在判断肝性脑病预后方面仍然缺乏准确、操作简单、经济的指标。

近年来，有研究认为炎性反应指标，尤其是肿瘤坏死因子-α、白细胞介素(IL)-6和IL-1β等炎性细胞因子水平的升高是肝性脑病发生和发展的重要诱因[12]。其他系统性炎性反应指标，如PLR、NLR正受到肿瘤及炎性反应相关研究的极大重视。方旭东等[13]研究表明，肝癌患者术前NLR可作为肝动脉化疗栓塞(TACE)术后预后的独立危险因素，PLR并不是影响患者生存时间的独立危险因素。有回顾性研究结果显示，NLR、PLR与人类免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)和HIV/HCV混合感染患者病死率密切相关，而失代偿期肝病患者病死率与NLR、PLR的相关性较弱[14]。近期国内学者发现,NLR升高提示肝性脑病患者预后不良[15]，这与本研究结果相一致(NLR<4.40患者生存率为81.03%，而NLR≥4.40患者生存率为41.38%)。然而关于NLR和PLR联合检测对于肝硬化肝性脑病患者预后的预测少有报道。

PLR可以反映淋巴细胞和血小板变化，是与机体免疫反应密切相关的炎性反应指标，有多项研究已证实PLR与肝癌的疾病进展和预后密切相关[16-17]。YANG等[16]证实肝癌患者术前PLR越高，术后总体生存期越短，本研究通过多因素Logistic回归分析发现，低PLR值是影响肝硬化肝性脑病预后的独立危险因素。XIA等[17]研究发现，术前PLR>125与肿瘤分期和侵袭性高有关，这与本研究结果不一致。本研究结果显示，PLR>101.87患者生存率为77.59%，而PLR≤101.87患者生存率为44.83%，差异有统计学意义(P=0.002 5)，表明PLR对于预测肝硬化肝性脑病患者预后有一定价值。这可能与肝硬化肝性脑病患者细胞免疫受抑制，淋巴细胞计数下降相关，另外晚期肝硬化患者常伴随有血小板计数下降，从而导致了PLR的变化。肝硬化患者常继发感染及内毒素血症，进一步导致肝性脑病的发生、发展，致使体内的免疫循环复合物作用于血小板，从而引起自身的免疫功能紊乱，这可能是肝硬化肝性脑病患者发生血小板计数减少的主要原因。另外，肝硬化并发肝性脑病的过程中发生血小板计数减少和血小板功能异常可能与骨髓抑制及脾功能亢进有关。这与MENG等[18]研究报道一致，其研究表明肝硬化患者PLR低于慢性肝炎患者。本研究结果显示，NLR≥4.40和PLR≤101.87提示肝硬化肝性脑病患者预后不良。但本研究仅为单中心的小样本研究，还需要开展多中心、多样本的研究来验证。

综上所述，临床医师可以将PLR、NLR作为评估肝硬化肝性脑病患者短期预后的生物学指标。这两项指标由血常规中的相关检测值计算而来，指标获得简单方便，应当推广应用。