萧 鲲 张翠玲

广州医科大学附属脑科医院，广东广州 510000

药源性血小板减少症（drug-induced thrombocy topenia，DITP）是临床上较为常见的不良反应，指药物导致血小板计数低于正常范围（<100×109/L）而导致出血等症状的疾病[1]，目前已证实抗生素、抗炎镇痛药、抗癫痫药、利尿药等多种药物均可导致DITP，其发病机制包括免疫性、非免疫性和骨髓抑制性[2]，国内新近二次研究发现，DITP 患者经治疗后一般预后较好，但部分患者疗效较差，甚至死亡[3]，提示若未能对DITP 进行及时诊断和治疗，可能导致预后不佳，甚至危及患者生命。关于夫西地酸（Fusidic Acid，FA）引起的血小板减少症，国内外均极少有相关报道，本文通过对1 例FA 所致DITP 患者的诊治经过进行报道（已从患者监护人处获得发表此病例报告的书面许可）和对相关文献进行复习，阐述FA 所致DITP 的诊断、临床特征、治疗和预后，以期提高临床医师对此病的认识度和警惕性。

1 病例资料

患者，男，80 岁，因“脑血管病所致精神障碍”长期在广州医科大学附属脑科医院（以下简称“我院”）精神科病区住院，本次因“发热”转我院内科病区诊治，最高测得体温38.6℃，伴咳嗽及咳黄色黏稠痰，既往有高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病病史，长期以“阿司匹林0.1 qd”“阿托伐他汀10 mg qn”治疗，转入时查体示双肺呼吸音对称，粗糙，双中下肺可闻及中细湿啰音，未闻及干啰音，查胸部CT 示“双肺纹理增多、增粗、紊乱，左肺上叶尖后段、舌叶下段及双肺下叶见多发斑片状密度增高影，边界模糊，双侧后胸膜增厚”。查血常规：白细胞15.6×109/L，中性粒细胞绝对值11.79×109/L，中性粒细胞百分比75.5%，红细胞4.47×1012/L，血红蛋白124 g/L，血小板283×109/L，平均血小板体积8.2 fL，血小板容积比0.23%，血小板分布宽度15.3%；降钙素原0.11 ng/mL；超敏C 反应蛋白10.94 mg/L，诊断为“肺部感染”并予“哌拉西林他唑巴坦2.5 ivdrip q12 h”抗感染、化痰、营养神经、改善循环等治疗处理。经上述治疗后，患者退热，咳嗽咳痰有所缓解，复查血常规示：白细胞7.0×109/L，中性粒细胞绝对值4.30×109/L，中性粒细胞百分比61.1%，红细胞4.16×1012/L，血红蛋白113 g/L，血小板336×109/L，平均血小板体积7.9 fL，血小板容积比0.27%，血小板分布宽度15.4%；但痰培养结果显示含有金黄色葡萄球菌（对阿莫西林克拉维酸、苯唑西林、环丙沙星等耐药，对万古霉素、利奈唑胺、替考拉宁、利福平敏感），结合患者感染前90 d 内入住我院≥2 d，属卫生保健相关性肺炎（healthcare-associated pneumonia，HCAP）[4]，判断痰培养中所见抗甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株为致病菌可能性大，故停用哌拉西林他唑巴坦改为“FA 0.5 ivdrip tid”抗感染治疗，余治疗方案维持，患者病情呈持续好转趋势。接受FA 治疗7 d后，患者复查血常规示：白细胞7.6×109/L，中性粒细胞绝对值5.31×109/L，中性粒细胞百分比70.1%，红细胞4.20×1012/L，血红蛋白112 g/L，血小板39×109/L，平均血小板体积10.3 fL，血小板容积比0.03%，血小板分布宽度14.2%；当时考虑可能为药源性因素所致，但未明确何种药物所致，考虑存在出血风险，停用阿司匹林及改善循环治疗；接受FA 治疗9 d 后，患者血小板计数持续下降，复查血常规示：白细胞9.9×109/L，中性粒细胞绝对值6.79×109/L，中性粒细胞百分比68.6%，红细胞4.08×1012/L，血红蛋白110 g/L，血小板18×109/L，平均血小板体积、血小板容积比及血小板分布宽度测不出；予完善骨髓细胞学检查示“增生活跃骨髓象，血小板呈簇状分布（全片可见巨核细胞53 个，形态未见明显异常，血小板呈簇状分布）”（图1），血片示“血小板呈散在分布”。

图1 患者骨髓细胞学检查结果（瑞氏染色法，100×）

依据患者诊治经过，临床药师经我国卫生部药品不良反应监察中心推荐的评分法、WHO-UMC 法和Naranjo’s 量表[5]判断患者血小板减少“很可能”为FA所致DITP，故即停用FA。停药1 d 后，患者血小板计数即开始恢复，复查血常规示：血小板41×109/L，平均血小板体积、血小板容积比及血小板分布宽度测不出；停药3 d 后，患者血小板计数恢复至参考值范围水平，复查血常规示：血小板139×109/L，平均血小板体积12 fL，血小板容积比0.17%，血小板分布宽度15.6%；权衡获益与风险后重新予阿司匹林及改善循环治疗；停药4 d 后，患者血小板计数恢复至发病前水平，复查血常规示：血小板240×109/L，平均血小板体积10.9 fL，血小板容积比0.26%，血小板分布宽度13.3%（图2）。

图2 患者血小板计数波动折线图

2 讨论

FA 是一种具有甾体骨架的抗生素，通过抑制细菌的蛋白质合成而起抑菌或杀菌作用，对各种革兰氏阳性球菌尤其对葡萄球菌高度敏感，在临床上被用作MRSA 感染的二线治疗药物。总体而言，FA 的耐受性良好，药物说明书中提及的主要药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）包括轻度胃肠道不适、腹泻、头痛、血栓性静脉炎、静脉痉挛、转氨酶升高和黄疸等。通过对中国知网数据库、万方医学数据库、维普数据库、中国生物医学数据库及Pubmed 数据库采取“专业检索”进行文献检索，检索时间设定为收录起始年至2020 年09 月30 日。本次发现国内外均极少有关于FA 引起的DITP 的相关报道，其中国外仅5 例[6-9]，最早报道于1991 年[6]，国内仅1 例[10]，报道于2012 年。

在ADR 的因果关系评价方面，本病例采取国家药品不良反应监测中心推荐的评分法、WHO-UMC 法和Naranjo’s 评估量表[5]评价FA 和血小板减少症的因果关系，均判断为“很可能（probable）”，诊断DITP基本明确，且证实3 种评估方法有较强的一致性，与相关文献报道相符[5，11]，提示该3 种因果关系评价方法均可用于FA 所致DITP 的诊断与鉴别诊断。而其他文献所报道的病例中，除1 例[7]采取血小板抗体检测法和1 例[9]采取WHO-UMC 法进行评价外，其他均为疑似通过总体判断（global introspection）进行评价[6,8,10]，即凭经验作出判断[12]，主观性强，可能与该病例报道发表时Karch 和Lasagna 评价法、APS 评分法、Venule 评分法、Begaud 评分法等标准化评价方法尚未普及有关。

在ADR 的临床特征方面，我国一项文献分析[3]发现，DITP 以“男性”“青年（18～44 岁）”和“用药后2～7 d”多见，其中免疫性所致者多发生在“用药1～7 d内”，认为与青年患者免疫功能通常强于老年及儿童患者有关，而除出血外可表现出寒战、发热、无力、全身酸痛、恶心、呕吐、头痛、腹痛、关节痛、皮肤瘙痒与潮红等全身症状。但关于FA 导致的DITP，除1 例[7]并未报道性别外，其余病例性别比例均衡，提示FA 所致DITP 可能无性别差异；患者年龄为48～82 岁，其中80 岁以上病例3 例，提示中老年人可能是高危人群；除1 例[8]疗程为2 d 外，其余病例为使用FA 疗程9～14 d 后出现DITP；除1 例[10]出现恶心和黄疸，3 例合并白细胞减少[6,9]，其余病例资料并无或未提示伴随症状——即FA 导致的DITP 在性别、年龄、用药疗程和临床表现等方面均可能有别于其他药物所致的DITP，但机制仍需要进一步研究探讨。

在ADR 的治疗方面，包括本例在内的7 例患者中，2 例患者曾采取输注血小板治疗[7-8]，但均不能使血小板计数明显上升，分析与FA 导致的血小板减少为免疫介导有关，即血小板在外周被破坏，依据为其中1 例病例通过实验室检查证实FA 可与血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 结合，改变血小板的表面结构，从而诱发形成血小板IgG 抗体[7]。除1 例患者未提供相关资料[6]和1 例[7]患者描述为“promptly resolved”外，包括本报道病例在内的5 例[8-10]患者在停用FA 后血小板计数在3～6 d 内恢复至参考值范围水平，提示针对FA 所致DITP，停药是最首要和疗效最确切的治疗措施，输注血小板可基本确定不适用，结合血小板减少并非骨髓抑制所致，因此推测促血小板生成治疗亦基本无效。另外，本例患者由于凝血功能未见异常，且既往脑梗死、冠心病病史，故在权衡出血风险和血栓风险后并未予促凝血药物治疗，但由于所报道病例较少，目前对于FA 所致DITP 是否需要促凝血治疗未有充足的循证医学证据，笔者认为临床上可通过进行个体化的药学监护以指导治疗决策。

在ADR 的预防方面，本例患者无紫癜、瘀斑、鼻衄、牙龈出血、血便、黑便等临床表现，亦未有血红蛋白下降，而其余所报道病例中，除1 例报道出现穿刺点渗血外，其他并未提及患者是否存在出血[6-10]。这一方面提示FA 所致DITP 出血风险可能较小，与免疫性血小板减少时外周血小板呈高度活化状态，黏附功能增强有关[13-15]；另一方面提示FA 所致DITP 可能隐匿，难以通过临床表现发现，若未及时诊治则可导致“幸存者偏倚”，表明在FA 用药1 周后应注意观察是否有出血相关临床表现，并常规检测血小板计数。

3 结论

FA 所致的DITP 少见，但尤其对于老年患者，应在用药前询问患者是否有相关病史，在用药过程中注意观察是否有出血相关临床表现，在用药后1 周后注意检测血小板计数。治疗上，停药是最首要和疗效最确切的治疗措施，输注血小板可基本确定不适用，根据发病机制推测促进血小板生成治疗效果不佳，而促凝血治疗未有循证医学证据支持，可能需要进行个体化的药学监护以指导用药。此外，采取标准化的ADR 因果关系评价方法，可望提高ADR 判断结论的重现性和正确性，以更好地为疾病早期诊治和临床合理用药提供参考。