汪慧霞 张彩凤 张超群 姬娟娟 韩 宇

新乡医学院第一附属医院消化内科，河南卫辉 453100

胃溃疡是由于酸性胃液破坏胃壁引起，可导致腹痛、消化不良、出血等，其中70%的胃溃疡和幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）感染有关[1]，并且Hp 感染是远端胃癌和胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的主要危险因素[2]。因此，Hp 感染的治疗具有重要意义。目前国内外共识推荐铋剂四联疗法[3-4]根治Hp 感染，但由于抗生素抵抗等导致根除率逐年下降，迫切需要寻找一种更好、更安全的替代疗法。有研究表明，益生菌可以竞争性地抑制Hp 生长，恢复胃微生物生态环境和黏膜屏障[5]，有望提高Hp 根除治疗的效果。因此本研究从治疗前后肠道菌群分布及血清C 反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）及血清淀粉样蛋白A（SAA）水平的变化来分析双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合铋剂四联疗法在治疗Hp 阳性胃溃疡患者中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2016 年10 月—2019 年10 月就诊于新乡医学院第一附属医院的Hp 阳性胃溃疡患者170 例。纳入标准：①胃镜检查显示胃溃疡患；②13C 呼气试验阳性；③既往未接受过正规根除Hp 治疗；④入组前所有患者对研究知情并同意。排除标准：①妊娠或哺乳期妇女；②有相关药物禁忌证；③近4 周内服用过铋剂、益生菌、质子泵抑制剂、抗菌药物、具有杀菌作用的中药等；④心、肝、肾功能不全；⑤胃切除术病史；⑥胃恶性肿瘤，包括腺癌和淋巴瘤。终止标准：①治疗期间出现严重不良反应；②治疗效果差，无法继续进行试验；③治疗期间妊娠；④未能遵医嘱服药治疗。本研究经医院医学伦理委员会批准，受试者知情同意并签署知情同意书。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

对照组：枸橼酸铋钾片（丽珠集团丽珠制药厂，生产批号：20150703）600 mg/次，雷贝拉唑钠肠溶胶囊（江苏豪森药业集团有限公司，生产批号：20160230）10 mg/次，克拉霉素片（上海雅培制药有限公司，生产批号：20150308）500 mg/次，阿莫西林胶囊（福州海王福药制药有限公司，生产批号：20160407）1000 mg/次，以上均2 次/d。观察组：在对照组基础上联合双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（内蒙古双奇药业股份有限公司，生产批号：20150620）500 mg/次，2 次/d。两组患者均用药14 d。根除Hp 治疗完成后，两组患者仍需服用雷贝拉唑钠肠溶胶囊（10 mg/次，1 次/d）治疗14 d。早晚餐前30 min 口服双歧杆菌乳杆菌三联活菌片（与抗菌药物间隔至少2 h 交替服用）、枸橼酸铋钾片、雷贝拉唑钠肠溶胶囊，早晚餐后口服克拉霉素片及阿莫西林胶囊。

1.3 疗效判断标准

治疗完成后4 周复查胃镜，结合症状、体征改善程度评估疗效[6]：①痊愈：胃镜见溃疡面形成瘢痕或消失，黏膜无水肿，周围组织无炎症，患者临床症状和体征消失；②显效：胃镜见溃疡面消失，黏膜轻度水肿，周围组织有轻微炎症，患者临床症状和体征明显缓解；③有效：胃镜见溃疡面缩小50%以上，黏膜中度水肿，周围组织有炎症，患者临床症状和体征明显缓解；④无效：胃镜见溃疡面缩小不到50%，黏膜明显水肿，周围组织有明显炎症，患者临床症状和体征无明显缓解。总有效率=（痊愈+显效+有效）例数/总例数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 Hp 根除率 治疗过程中记录患者的不良反应，Hp 根除成功的标准：治疗完成后4 周空腹行13C呼气试验结果为阴性者。

1.4.2 肠道菌群分布 采集两组患者治疗前后新鲜粪便对肠道菌群变化进行比较，采集标本1 g 与9 mL 稀释液充分混合，采用10 倍连续稀释法将其稀释至10-8倍后接种培养，采用对数值来计算菌群数量（lgn/g 湿便），菌群包括双歧杆菌、乳杆菌（MRS 培养基购自中标净化科技有限公司）。

1.4.3 患者CRP、PCT 及SAA 检测 治疗前后采集患者空腹静脉血，高速离心分离血清低温保存备用。采用免疫透射比浊法检测CRP、SAA，检测仪器为西门子ADVIA 2400 全自动生化分析仪。采用电化学发光法检测血清PCT 水平，检测仪器为罗氏Cobas E601电化学发光免疫分析仪。

1.5 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验；计数资料采用例数和百分率表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组临床疗效比较[例（%）]

2.2 两组Hp 根除率比较

观察组根除率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组Hp 根除率比较

2.3 两组治疗前后肠道菌群数量比较

两组治疗前肠道双歧杆菌、乳杆菌数量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），两组治疗结束后4 周，肠道双歧杆菌、乳杆菌数量较治疗升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组治疗前后肠道菌群数量比较（lgn/g，）

表4 两组治疗前后肠道菌群数量比较（lgn/g，）

2.4 两组治疗前后血清CRP、PCT、SAA 水平比较

治疗前两组血清CRP、PCT 及SAA 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CRP、SAA较治疗前降低，且观察组低于对照组（P＜0.05）；两组PCT 比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 两组治疗前后血清CRP、PCT、SAA 水平比较（）

表5 两组治疗前后血清CRP、PCT、SAA 水平比较（）

注：CRP：血清C 反应蛋白；PCT：降钙素原；SAA：血清淀粉样蛋白A

2.5 两组不良反应发生情况比较

两组不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表6。

表6 两组不良反应发生情况比较

3 讨论

Hp 是一种致病性的革兰阴性螺旋杆菌，能在胃的酸性环境中生存[7]。Hp 是慢性胃炎、消化性溃疡、非溃疡性消化不良、胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤和胃腺癌的主要病因。据估计，世界总人口中有高达50%感染Hp[8-9]，并且在发展中国家的流行率目前仍在上升。由于Hp 的高流行率和潜在的严重合并症，早期的根治对预防未来的并发症极为重要。铋剂四联疗法（铋剂、两种抗生素和质子泵抑制剂）是目前治疗Hp 感染最广泛的一线治疗方案，然而，目前的方案根除Hp的失败率很高。最常见的原因是抗生素的广泛和不当使用而导致患者依从性差和耐药率的上升[7,10-11]。益生菌辅助治疗是近年来研究的热点，益生菌可通过增强胃黏膜的屏障作用，抑制Hp 的定植和黏附，抑制Hp引起的Th1 反应[12]，分泌杀菌物质，减少不良反应的发生，从而提高患者依从性，提高治疗的成功率[13-14]。

每个人的肠道菌群都是相对稳定的，抗生素的使用会引起肠道微生态环境改变、胃肠道菌群失调、真菌感染等一系列副作用[15-16]。益生菌具有广谱抗菌作用，添加益生菌可以增加肠道中有益菌的数量和活性，调节肠道菌群平衡[17]。益生菌可以促进乳酸、短链脂肪酸和过氧化氢等抗菌物质的释放，从而减少胃细菌的定植[18]。双歧杆菌乳杆菌三联活菌片是由长型双歧杆菌、保加利亚乳杆菌和嗜热链球菌组成的复合制剂。双歧杆菌可以通过免疫调节抑制Hp 感染[19]。乳杆菌在生长代谢过程中能分泌大量的抗菌肽，通过阻断三羧酸循环途径使Hp 失去生长繁殖的能量，抑制Hp 的生长，还可以通过调节肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-8 等，阻断促炎途径，抑制Hp 感染后的免疫反应，降低Hp 致病性[20-22]。本研究结果显示，治疗完成后4 周，观察组较对照组疗效及Hp 根除率均显著提高，提示益生菌能够减轻炎症反应，促进胃黏膜愈合，改善患者症状，对Hp 的根除具有积极的作用。观察组和对照组双歧杆菌和嗜酸乳杆菌均增多，观察组菌群增加明显多于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。提示益生菌治疗Hp 感染的机制主要是维持肠道菌群平衡[23]。

CRP 是由肝细胞生成、分泌的急性时相反应蛋白[24]。PCT 可由TNF-α 等炎症细胞因子诱导生成，其值与感染的程度呈正相关[25]。SAA 在健康人群血液中水平较低，当发生感染、组织损伤时，SAA 值可迅速升高[26-29]，但目前缺乏其在Hp 感染患者方面的研究。本研究结果显示，治疗完成4 周后，两组上述因子均降低，观察组较对照组CRP、SAA 的明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组较对照组PCT 下降，但差异无统计学意义（P＞0.05），其原因可能为Hp 感染较为局限，不能诱导PCT 升高或仅轻度升高。两组不良反应方面差异无统计学意义（P >0.05），提示益生菌不会带来更多的副作用，临床安全性好。

综上所述，本研究显示双歧杆菌乳杆菌三联活菌片联合铋剂四联疗法能显著提高临床效果和Hp 根除率，但不能降低副作用的发生率。益生菌作为Hp 治疗的非抗生素推荐，副作用小，治疗安全，具有广阔的应用前景。