常虎林,房国栋,万 永,刘司南,张靖垚,耿西林*

(1 西安交通大学第三附属医院肝胆外科,西安 710068;2 西北工业大学附属医院肝胆外科;3 西安交通大学第三附属医院病理科;4 西安交通大学第一附属医院肝胆外科;*通讯作者,E-mail:gengxilin-xa@163.com)

对乙酰氨基酚(acetaminophen, APAP)是一种临床上广泛应用的解热镇痛药,治疗剂量下APAP安全可靠[1]。近年来,由其过量或不当应用引发的肝脏毒性损伤正呈上升趋势,成为药物诱导肝损伤及急性肝功能衰竭的主要原因[2]。据统计在美国约一半的急性肝衰竭是由APAP服用过量引起的,我国急性药物性肝损伤住院患者也逐年递增[2]。临床上有洗胃、APAP解毒剂应用、营养支持等治疗方式,严重者考虑肝移植。现有研究结果表明,高剂量的APAP会使葡萄糖醛酸化和硫酸化途径饱和,产生过量的NAPQI[3],超出体内还原型谷胱甘肽(GSH)系统的清除能力,从而反应性增加活性氧(reactive oxygen species, ROS)的积累,触发c-Jun-N端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)的磷酸化,JNK的持续激活在APAP诱导肝细胞死亡中起到核心作用[4]。

二甲双胍(metformin, MET)是目前临床常用的治疗2型糖尿病的药物之一。近年来的研究还发现MET可用于多囊卵巢综合征、肥胖、心力衰竭和高血压等疾病的治疗[5]。同时,有报道称MET对非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、CCl4或甲氨蝶呤引起的肝中毒反应均有保护作用[5-9]。但是,MET对APAP诱发的急性药物性肝损伤是否发挥保护作用尚待研究。

本研究中,我们应用APAP肝损伤动物模型,研究了MET对APAP诱导的急性肝损伤的保护作用,并初步探索了这种保护作用的分子机制。……