石琼娅　周立宇

摘要：胶质瘤是一种起源于神经胶质干细胞或前体细胞的原发性肿瘤，侵袭性强。对与胶质瘤相关的分子标志物如粘附分子CD58的阐明，有助于深入了解该疾病的潜在生物学特征，为找到新的治疗靶点提供有价值的见解。本文围绕脑胶质瘤与CD58分子两者之间的潜在关系及临床意义作一综述。

关键词：脑胶质瘤;CD58;治疗靶点

胶质瘤是一种起源于神经胶质干细胞或前体细胞的原发性肿瘤，为中枢神经系统最常见的原发性肿瘤。脑胶质瘤约占所有颅内肿瘤的30%～40%，且往往呈局部侵袭性生长[1]。根据与正常脑中发现的神经胶质细胞类型的形态学相似性，被分为星形细胞瘤、混合性少星形胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤或室管膜瘤等[2]。WHO将胶质瘤分为I级～IV级，恶性级别逐渐增高。阐明CD58有助于深入了解该疾病的潜在生物学特征，为找到新的治疗靶点提供有价值的见解。

1脑胶质瘤的治疗现状

胶质瘤的治疗在基因治疗、免疫治疗等方面都取得了一定进步。对于脑胶质瘤的治疗，比较传统的治疗方式为手术治疗。而如今，由于显微神经外科技术、神经导航的应用，以及在影像学的发展，让手术治疗变得比以前更高效。但是，由于大部分胶质瘤具有浸润生长及容易恶变的特性，即便手术治疗满意，患者还是容易复发脑胶质瘤[3]。如今，人们在试图利用肿瘤组织进行癌症基因组、蛋白质组以及转录组的生物信息学分析，以确定药物的敏感性、免疫抑制因子和特定的肿瘤靶点，合理地选择用药[4]。目前来看，对于脑胶质瘤的靶向治疗前景还是非常好的。但需要将成本也纳入这些疗法的简化之中。即便治疗可能有所改善，但高昂的代价对于患者来说就会显得不合理。

2 CD58（LFA-3）分子概况

2.1 背景梗概

在对与淋巴细胞活化和粘附以及迁移有关的分子的表达包括CD3、CD44、CD2以及LFA-3（CD58）等。本文主要围绕CD58进行讨论，CD58又称淋巴细胞功能相关抗原-3（Lymphocyte Function associated Antigen-3），屬于免疫球蛋白超家族成员。CD58是CD2（一种T细胞限制性糖蛋白，主要表达在T细胞和NK细胞上）的天然配体。

2.2 CD58分子在机体免疫中的作用

LFA-3（CD58）的粘附性对幼稚T辅助细胞强大促增殖作用以及诱导记忆细胞产生IFN-γ的能力提示：LFA-3（CD58）可能在幼稚T细胞和记忆性T细胞的早期免疫应答中起中心作用[5]。已知CD2与LFA-3结合对于T细胞的激活，此种激活方式不需要巨噬细胞（Macrophages）等辅助细胞参与，其拥有抗原非依赖性，属于细胞激活旁路途径，将会促进T细胞分泌IL-2和B细胞分泌免疫球蛋白。此外，CD58和CD59分子在粘附T细胞过程中至少存在相加或协同作用，CD59分子可能是T细胞CD2受体第二配体的一个很好的候选者[6]。再加上CD2与LFA-3的结合利于TCR-多肽-MHC这种三联复合物形成，使其对抗原递呈起到辅助作用。由此可知，LFA-3（CD58）分子在细胞表面的表达水平，是衡量机体免自身疫水平的一个重要指标：当其表达水平升高，提示机体免疫系统处于一种激活状态，若CD58表达水平降低，则预示着机体自身处于免疫抑制状态。

3 CD58（LFA-3）在脑胶质瘤中的表达及临床意义

3.1 CD58在脑胶质瘤中的表达特点

有研究为了寻找脑胶质瘤选择性表达的结构，检测了胶质瘤和正常脑中各种细胞表面和细胞外基质存在的分子，并且结合以前发表的数据，其结果展示了胶质瘤与正常脑组织之间的一些表型定量差异。结果显示，胶质瘤高表达CD58（LFA-3），而在正常脑组织中仅表达极低水平的CD58（LFA-3）。这种表达模式可能与胶质瘤的免疫生物学有关，如，CD58提示相对免疫性[7]。

值得注意的是，在高级别的脑胶质瘤中：胶质母细胞瘤细胞高表达CD58（LFA-3），而TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞）不表达这些抗原。CD58（LFA-3）除了在肿瘤细胞表达以外、其在细胞外基质或瘤内血管上均有强表达[8]。在肿瘤已形成的微血管中CD58（LFA-3）的表达增加。这些改变的原因尚不清楚，但内皮细胞暴露于肿瘤细胞或浸润的淋巴细胞产生的细胞因子下，可能有助于内皮细胞的强烈激活，并有利于白细胞对肿瘤的浸润[9]。

3.2 临床意义

低级别胶质瘤相较于高级别胶质瘤侵袭性较弱，有转向高级别胶质瘤的倾向。所以，对于低级别胶质瘤的预后，一直是值得探讨的问题。有研究采用信息论和统计方法，对胶质瘤患者的基因表达模式进行综合分析，CD58（+）高表达组与CD58（-）低表达组间生存率有显著性差异，五年生存率分别为17.5%（+），73.0%（-）[10]。CD58基因的表达水平可能是影响低级别胶质瘤（ lower-grade gliomas，LGGs） 患者总生存期的独立预后因素，D58的高表达与LGGs的生存期缩短有关[11]。随脑胶质瘤病理级别升高，CD58表达水平也升高，甚至在考虑肿瘤类型、性别和诊断年龄这3个因素后，CD58表达量与肿瘤病理级别仍然相关。CD58的表达水平显著影响胶质瘤患者的无病生存期（disease free survival，DFS）和总生存期（overall survival，OS），对于CD58表达越高患者，其DFS和OS越短[12]。

4 CD58在其他疾病中的表达

有些研究表明：CD58在肺腺癌中表达减少，可能是LFA-3（CD58）分子表达减少或者缺失，导致T淋巴细胞或自然杀伤细胞活化失败，使肿瘤细胞逃避淋巴细胞的免疫监视，从而加重疾病的进展[13]。另外，在关于结直肠肿瘤的研究中，发现CD58高表达的癌细胞在体外和体内都表现出增强的自我更新能力、上皮-间充质转化能力和致瘤性，激活的CD58上调了Wnt/β-catenin通路，促进结直肠肿瘤起始细胞的自我更新[14]。在乳腺癌的研究中，肿瘤细胞高表达CD 147，形成小的松散体，能够抵制 anoikis 诱导的凋亡，CD147的高表达能促进肿瘤细胞的侵袭与转移，甚至能够使肿瘤具有耐药性。

对脑胶质瘤而言，CD58的高表达缩短了低级别胶质瘤患者的生存期缩，其表达量与肿瘤病理级显著相关[15]。在高级别的胶质瘤中CD58的表达通常高于低级别胶质瘤，显著高于正常人脑组织，但是这些发现如何与高级别胶质瘤的高增殖率、结构紊乱以及显著的侵袭性相关，目前尚不清楚。可能CD58自身作为一种高度糖基化的细胞黏附分子，从而在肿瘤细胞对周围组织浸润和远处转移的过程中发挥了重要作用。CD58表达的增加，潜在地增强细胞间相互作用，从而促进肿瘤的进展或向周围脑组织的侵袭。

粘附分子与肿瘤的关系体现在两个方面：（1）免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，即抗肿瘤的免疫作用（2）对于肿瘤细胞浸润和转移的影响。肿瘤的侵袭与转移是一连续而又复杂的过程，目前，对其具体发生细节和转移机理尚未充分了解。

5展望

综上所述，尽管胶质瘤的外科治疗和放射治疗方面已经取得了相当大的进步，但这些进步对临床结果的总体影响一直令人失望。因此，对于不良预后相关的基因的研究，将有助于我们了解脑胶质瘤的生物学机制，找到一种能够提供有效治疗靶点的细胞表面标志物，从而改善脑胶质瘤患者的进展和生存。当然，如何处理大量的分子和临床数据，然后如何提取有临床意义的靶点，对于研究者而言是一个巨大的挑战。

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