李慧青，王 东，莫佳娅，张嘉琳，雷茜琳，苏引利，段浩然，谢 娅

(郑州大学第一附属医院妇科，河南 郑州 450052)

原发性阴道恶性黑色素瘤(primary malignant melanoma of the vagina，PMMV)是源于女性阴道黏膜基底层黑色素细胞的罕见生殖系统肿瘤[1]。恶性黑色素瘤好发于皮肤，原发于黏膜者少见[2-3]。生殖道恶性黑色素瘤中以外阴多见，阴道少见，既往研究表明两者在分子学上存在差异，且PMMV较原发性外阴恶性黑色素瘤恶性程度高、预后差[4-5]，易复发转移，5 a生存率仅13%～32.3%[6-8]。PMMV占女性恶性黑色素瘤的0.4%～0.8%[9]，其年发病率仅3/1 000万[6,10]。既往多为个案报道，少数为小样本病例分析(单中心病例数仅2～49)[11]，目前已较明确阐述了该病的临床病理特征及诊断方法。但因该病的罕见性及研究样本量小的限制，PMMV的预后影响因素尚不明确，尚无针对该疾病的临床分期及诊疗指南。因此，介于既往研究多为个案报道的实情，该研究借鉴Todo等[12]的研究方法，汇总郑州大学第一附属医院及既往报道的PMMV患者的临床病理资料，进行较大样本的系统评价分析PMMV预后的影响因素，为临床医生对该罕见妇科肿瘤的诊治提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集2013年1月至2018年6月郑州大学第一附属医院收治的32例PMMV患者的临床病理资料。以“阴道”、“恶性黑色素瘤”的医学主题词表(Medical Subject Headings, MeSH)的主题词及自由词检索国内外期刊数据库(中国知网、万方、维普、PubMed、荷兰医学文摘)1948年至2020年间所有相关文献(图1)。文献纳入标准：1)病理确诊为PMMV；2)包含临床资料、治疗方案、生存资料。排除标准：1)伴有其他器官、组织恶性黑色素瘤史；2)其他生殖道恶性肿瘤史；3)重复数据或重复报道；4)摘要、综述、基础研究；5)非英文、中文研究。文献纳入69例，汇总后共101例。患者临床分期依据第8版美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer, AJCC)皮肤恶性黑色素瘤分期系统。

图1 PMMV患者纳入流程图及纳入研究情况

1.2 随访郑州大学第一附属医院病例采用门诊及电话随访。随访至2020年6月，随访时间为3～66个月。无复发生存期(recurrence-free survival, RFS)为手术(或肿瘤完全消失)日期至肿瘤首次局部复发、远处转移或末次随访日期。总生存期(overall survival, OS)为手术日期(未手术者为该病确诊日期)至死亡日期或末次随访日期。

2 结果

2.1 临床病理特征郑州大学第一附属医院PMMV病例共32例，与纳入的文献报道病例汇总后共101例。患者年龄(61±14)岁，绝经后患者占79.2%。主要临床表现为阴道不规则出血(71.3%)、阴道肿块(37.6%)、阴道异常分泌物(13.9%)。肿瘤主要位于阴道下1/3，阴道下1/3者占57.4%、阴道前壁者占46.5%。82.2%的患者肿瘤有明显色素沉着，外观呈黑色、褐色等；54.5%肿瘤表面有溃疡。中位肿瘤直径为3(2～4) cm，中位肿瘤厚度为9 (5～13) mm。初诊时局部转移率33.7%，远处转移率6.9%。见表1、2。

表1 101例PMMV患者临床病理特征 n(%)

2.2 治疗101例PMMV患者中，手术治疗者85例(84.2%)，非手术者13例，放弃治疗者3例；各术式范围从局部扩大切除到全盆腔廓清术等不一，因此，手术方式分组依据美国国立癌症研究所的监测、流行病学、结果数据库数据录入标准之一，以是否切除阴道外其他器官分为2个亚组：31例根治性术式(radical excision，RE)和54例保守性术式(conservative surgery，CS)。非手术治疗和术后辅助治疗(adjuvant therapy，AT)方案包括放疗、化疗、免疫治疗等。其中化疗主要以氮烯咪胺/替莫唑胺单药或联合铂类及其他化疗药多见(氮烯咪胺/替莫唑胺±铂类、氮烯咪胺+顺铂+长春新碱、达卡巴嗪+亚硝基脲+长春新碱)；免疫治疗主要为干扰素、抗程序性死亡受体-1抗体、抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抗体等。见表2。

2.3 预后及其影响因素

2.3.1 RFS及其影响因素 86例记录到RFS，中位RFS为11(6～28)个月，其中64例复发(74.4%)，单纯局部复发率为18.6%，远处转移率(伴或不伴局部复发)为55.8%。局部复发部位以阴道、局部淋巴结多见；远处转移则主要累及肺、肝、脑、骨等。单因素分析表明：肿瘤直径、淋巴结转移状态与患者的RFS相关(P<0.05)。肿瘤直径≤3 cm(12个月vs10个月,χ2=4.487,P=0.034)、淋巴结无转移(12个月vs9个月,χ2=8.832,P=0.003)的患者中位RFS更长。进一步多因素分析显示：淋巴结转移状态是RFS的独立影响因素(χ2=7.822,P=0.005)。见表2、3。

2.3.2 OS及其影响因素 101例患者均可评价OS，中位OS为16(11～41)个月，2 a生存率32.0%，5 a生存率17.5%。单因素分析显示：绝经状态、AJCC分期、肿瘤厚度、是否溃疡、肿瘤直径、淋巴结转移、阴道外转移、治疗方式、复发情况与OS相关(P<0.05)。未绝经(10 个月vs19个月,χ2=11.730,P=0.001)、伴有溃疡(14 个月vs34个月,χ2=10.279,P=0.001)、淋巴结有转移(12 个月vs29个月,χ2=17.381,P<0.001)的患者预后较差；其中肿瘤厚度、肿瘤直径以其四分位数分成4个亚组，肿瘤厚度≤5 mm、>5～9 mm、<9～13 mm、>13 mm组的中位OS分别为36、19、16、11个月，差异有统计学意义(χ2=17.164,P=0.001); 肿瘤直径≤2 cm、>2～3 cm、>3～4 cm、>4 cm组的中位OS分别为34、19、14、10个月，差异有统计学意义(χ2=28.010,P<0.001); 超过50%的Ⅰ期患者未出现终点事件，Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期患者的中位OS分别为34、13、9个月，差异有统计学意义(χ2=26.339,P<0.001);阴道外无转移者中位OS(37个月)长于盆腔内转移者(12个月)和盆腔外转移者(4个月)，差异有统计学意义(χ2=47.806,P<0.001)；无治疗者和非手术治疗者中位OS分别为8和10个月，积极手术治疗的患者中位OS更长(χ2=20.852,P=0.001),其中CS、CS+AT、RE、RE+AT组的中位OS分别为108、29、70、14个月；超过50%的术后无复发患者未出现终点事件，术后复发部位局限于盆腔内者(37个月)中位OS长于盆腔外者(14个月)，差异有统计学意义(χ2=28.375,P<0.001)。多因素分析显示：肿瘤直径(χ2=11.978,P=0.001)、肿瘤厚度(χ2=4.296,P=0.038)、阴道外转移(χ2=39.798,P<0.001)是OS的独立影响因素。见表2、3。

表2 PMMV患者RFS、OS影响因素的单因素分析

续表2

表3 PMMV患者RFS、OS影响因素的多因素分析

2.3.3 AT与预后 与单纯手术组相比(CS、RE组的中位OS分别为108、70个月)，手术+AT组预后较差(CS+AT、RE+AT组的中位OS分别为29、14个月)。匹配分期、溃疡与否、肿瘤直径、肿瘤厚度、淋巴结转移、切缘及阴道外转移状态后，手术+AT具有延长OS的趋势，但差异无统计学意义(14 个月vs12个月,χ2=0.040,P=0.841)。见表2、4。

表4 匹配预后危险因素后分析辅助治疗对预后的影响

3 讨论

目前PMMV患者预后影响因素尚不明确，其分期及治疗多参照皮肤恶性黑色素瘤或阴道鳞癌。该研究汇总郑州大学第一附属医院及既往报道的病例共101例，对其进行系统评价，更全面有效评估PMMV患者临床病理特征,分析预后及影响因素。

PMMV的预后影响因素各研究报道不一，包括肿瘤直径、肿瘤厚度、淋巴结转移、治疗方式、溃疡、年龄、色素沉着等[13-19]。但大多数研究仅报道其中个别因子与预后相关，确切预后影响因素尚无共识，且缺乏预后的多因素分析。本研究结果显示肿瘤直径、淋巴结转移状态与患者RFS相关，其中淋巴结转移状态是RFS的独立危险因素。患者OS与绝经状态、AJCC分期、肿瘤厚度、是否溃疡、肿瘤直径、淋巴结转移、阴道外转移、治疗方式、复发情况相关，其中肿瘤直径、肿瘤厚度、阴道外转移是OS的独立影响因素。以上预后影响因素可考虑作为PMMV患者的临床治疗及分期系统制定的参考。

目前尚缺乏PMMV的特定分期系统，这可能与PMMV患者预后影响因素不明确相关。既往研究表明皮肤恶性黑色素瘤AJCC分期系统较阴道癌国际妇产科联盟分期系统更适用于PMMV患者[20]，因此，本研究采用皮肤恶性黑色素瘤AJCC分期系统进行分期，结果显示：不同分期之间OS差异有统计学意义，与既往研究结果一致。但不同分期之间的RFS生存曲线差异无统计学意义。其原因可能为以下几点：1) AJCC的T分期只包括肿瘤厚度和是否溃疡，未纳入肿瘤直径这一重要预后影响因素[11,17]。本研究结果显示肿瘤直径与PMMV患者RFS及OS皆相关，同时肿瘤直径为OS的独立影响因素。可见肿瘤直径为PMMV患者重要的预后影响因素。既往研究中肿瘤直径作为预后影响因子时的截断值分别为2 cm[17]、3 cm[21]、4 cm[8]等,本研究肿瘤直径四分位数依次为2、3、4 cm，以其作为截断值分组，各亚组生存曲线差异有统计学意义，因此，肿瘤直径对预测PMMV的预后具有重要意义；2)皮肤恶性黑色素瘤AJCC分期系统的肿瘤厚度的截断值为1、2、4 mm,而本研究患者肿瘤厚度的四分位数分别为5、9、13 mm, 表明PMMV患者的肿瘤厚度显著大于皮肤恶性黑色素瘤，这可能与PMMV发病位置隐蔽、早期缺乏特异性症状有关[22]。因此，本研究以5、9、13 mm作为截断值分组，各亚组间OS生存曲线差异有统计学意义。因此肿瘤厚度可考虑作为评估PMMV分期及预后的重要指标；3)本研究表明PMMV患者淋巴结转移、阴道外转移情况与患者预后相关。肿瘤局限于阴道者的预后较存在盆腔内转移或盆腔外转移者好，这与阴道原发肿瘤的预后评价系统相吻合[23]。因此，PMMV的分期系统制定需考虑其特殊性：同时具有恶性黑色素瘤的病理特点和阴道肿瘤的特性，应综合评估肿瘤厚度、是否溃疡、肿瘤直径、淋巴结转移、阴道外转移等预后影响因素。

PMMV患者的标准治疗方案尚不明确。本研究结果显示，手术组中位OS长于非手术组和无治疗组。表明积极手术治疗可有效延长患者的生存时间，既往小样本量的研究也验证了该观点[17,24-25]。因此，手术是PMMV的首选治疗方式。PMMV的手术方式和范围各研究结果不一致[26]。既往研究认为，与局部扩大切除术相比，根治术并不能改善患者预后[8,18,27]，本研究结果显示保守性术式OS较根治性术式延长，进一步验证该结论。因此，在保证疗效的前提下，应根据PMMV患者预后影响因素选择合适的术式，不盲目行根治术，以改善患者预后。

关于PMMV患者的术后AT，研究认为采用单次大剂量少分割放疗可使肿瘤缩小或消失[28]，化疗联合放疗和免疫治疗可进一步改善患者预后[8,11]。本研究结果也表明：匹配分期、溃疡与否、肿瘤直径、肿瘤厚度、淋巴结转移、切缘及阴道外转移状态后，手术+AT组具有延长OS的趋势。因此，对伴有高危预后影响因素的患者推荐行术后AT。

综上所述，PMMV好发于绝经后老年女性，易复发转移，预后极差。肿瘤厚度、肿瘤直径、淋巴结转移、阴道外转移为PMMV患者预后的独立危险因素。手术治疗可改善PMMV患者预后。伴有预后危险因素的患者可术后应用综合AT。