高伟明，胡文彬

肝豆状核变性(WD)是临床较为罕见的遗传性铜代谢障碍性疾病，经过系统及正规的驱铜治疗，多数患者预后较好，但合并症/并发症往往影响疗效及预后。近年来我院先后报道了WD合并系统性红斑狼疮、可逆性后部白质脑病、突发性耳聋、银屑病、桥本甲状腺炎等病例。现报道我院自 2015 年以来收治的2例WD合并脑中央髓鞘溶解症(CPM)患者的临床表现及MRI特点如下。

1 临床资料

1.1 例1 女，18岁，因“渐进性言语含糊、动作笨拙，孕后加重伴吞咽困难、四肢无力半年”于2015年6月25日入院。患者2015年初渐自觉言语含糊不清，流涎。病情缓慢进展，2015年2月在怀孕后渐自觉动作较前笨拙，精细动作难以完成。至同年5月中旬反复呕吐后，病情加重至完全不能发音，吞咽困难，仅可半流质饮食，四肢无力，动作笨拙，不能独自站立及行走。发病前无进食减少，饮酒及大量补液等病史。既往史及家族史无特殊。查体：皮肤黝黑，表情稍呆板，发音困难，双侧软腭抬举差，咽反射消失，右侧上下肢肌力Ⅳ级，左侧上下肢肌力Ⅲ级，四肢肌张力呈轻度折刀样增高，双上肢腱反射()，双下肢腱反射()，双侧Babinski征(+)，双手快复轮替动作不能完成。辅助检查：白蛋白31.7 g/L，尿酸37 μmol/L，血清钠135.4 mmol/L，血清铜3.69 μmol/L,铜氧化酶0.036 OD，铜蓝蛋白47 mg/L。腹部彩超：肝硬化，胆囊炎，脾大。角膜k-F环()。诱发电位：听觉-脑干径路，右侧Ⅲ、Ⅴ波潜伏期和Ⅰ-Ⅲ、Ⅰ-Ⅴ波间期延长。EEG未见异常。头颅MRI平扫+增强：脑双侧基底节区内可见大致对称性斑片状T1序列低信号，T2序列高/低混杂信号，Flair和DWI序列低信号，表观弥散系数(ADC)高信号；脑干病灶呈大片状长T1、长T2信号，Flair序列高/低混杂信号，DWI序列为大片状高信号，ADC呈稍低信号，增强后脑实质未见明显增强效应(图1)。诊断：WD；CPM。予以重金属螯合剂二巯丙磺酸钠(DMPS， 0.125 g/2 ml，上海禾木丰制药有限公司，H31021514)20 mg/(kg·d)静脉滴注驱铜治疗。驱铜治疗6 d加补充钙锌等微量元素2 d为1个驱铜治疗疗程。同时予以甲泼尼龙20 mg/(kg·d)连续冲击治疗5 d，辅以补钾、保护胃黏膜等综合治疗。经甲泼尼龙冲击治疗后患者逐渐吞咽困难及四肢无力均较前改善，但仍有言语不清及动作笨拙，经驱铜治疗(8个疗程)后言语含糊及动作笨拙逐渐改善，可独自行走，日常生活基本自理。

图1 头颅MRI平扫+增强示双侧基底节区内可见大致对称性斑片状T1序列低信号，T2序列高/低混杂信号，Flair和DWI序列低信号，ADC高信号；脑干病灶呈大片状长T1、长T2信号，Flair序列高/低混杂信号，DWI序列为大片状高信号，ADC呈稍低信号，增强后脑实质未见明显增强效应

1.2 例2 男，20岁， 因“渐进性言语不清、肢体扭转，加重后伴吞咽困难、四肢无力2个月”于2019年7月18日入院。2019年5月家属发现患者表情呆板，言语不清，语声低，语量减少，动作笨拙，写字变小、变丑，行走欠稳。患者在进食减少后病情加重，2019年7月初出现言语极度不清，发音及吞咽困难，饮水返呛，四肢无力及远端扭转，完全卧床等。发病前无饮酒及大量补液等病史。既往史及家族史无特殊。查体：体型消瘦，表情呆板，发音困难，双侧软腭抬举差，咽反射消失，四肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力呈重度折刀样增高，双侧桡骨膜反射及腱反射()，右侧Babinski征(+)，四肢远端扭转畸形。辅助检查：血小板55×109/L；总胆汁酸45.8 μmol/L，总胆红素36.6 μmol/L，直接胆红素16.2 μmol/L，间接胆红素20.4 μmol/L，谷丙转氨酶51 U/L，谷草转氨酶107 U/L；血清钠136.8 mmol/L；血清铜4.81 μmol/L，铜氧化酶0.125 OD，铜蓝蛋白101.1 mg/L。腹部彩超：肝硬化，胆囊炎，脾大。角膜K-F环()。诱发电位：听觉-脑干径路，Ⅰ-Ⅲ波间期延长。头颅MRI示T1及T2序列双侧基底节区呈对称性斑片状混杂信号，DWI及ADC呈混杂信号；脑干对称性片状长T1、长T2异常信号，DWI呈高信号而ADC呈低信号(图2)。诊断：WD；CPM。予以DMPS驱铜治疗及甲泼尼龙冲击治疗，辅以补钾、保护胃黏膜等综合治疗，期间患者病情加重，出现呼吸及循环衰竭，转诊外院ICU治疗。

图2 头颅MRI示T1及T2序列双侧基底节区呈对称性性斑片状混杂信号，DWI及ADC呈混杂信号；脑干对称性片状长T1、长T2异常信号，DWI呈高信号而ADC呈低信号

2 讨 论

WD是临床较为罕见的由ATP7B基因突变导致常染色体隐性遗传代谢性疾病，角膜K-F阳性及血清铜兰蛋白减低是诊断本病的重要依据之一[1-3]。随着影像学技术的发展，MRI对WD的诊断价值越来越受到重视，头颅MRI表现为双侧基底节对称性片状长T1、长T2异常信号，除此之外丘脑、脑干、额叶和齿状核也可能受累[4-5]。研究[6-7]进一步指出，WD颅内病变在DWI序列上既可表现为高信号(细胞毒性水肿)又可表现低信号(血管源性水肿、坏死等)，且其病变多为稍高信号或稍低信号，远低于脑梗死DWI的高信号强度，DWI序列的ADC值多为300×10-6～600×10-6mm2/s。此特点可能与WD为代谢性疾病，铜离子逐渐沉积，表现为慢性进展性病程，病灶性质较复杂既有细胞毒水肿、胶质增生、变性坏死又有血管性水肿等有关。

CPM是以脑桥基底部对称性脱髓鞘为病理特征的一组临床综合征，部分患者可合并脑桥外髓鞘溶解症(EPM)[8]。CPM由Adams等[9]首次提出，并总结其临床特点指出，此病常在原发疾病基础上出现，症状常被原有疾病掩盖，极易忽视。CPM的MRI表现为脑桥基底中央部大致对称圆形、卵圆形、三角形或“三叉戟样”片状长T1、长T2信号，边界清晰，桥脑边缘不受累及，病灶在Flair及DWI序列上多呈高信号；典型病灶在冠状位上可见“蝙蝠翅样”改变[10]。DWI序列早期即可见相应区域较为明显的高信号，信号强度与急性脑梗死时的信号相似，且ADC值多为100×10-6～300×10-6mm2/s[7]。

本组2例患者均青少年起病，表现为言语不清，动作笨拙为主，1例在怀孕呕吐后，1例在吞咽困难、进食减少后，均出现吞咽困难进一步加重，发音及言语困难，四肢无力等。结合患者铜代谢指标明显异常，角膜k-F环阳性，MRI基底节点片状对称性异常信号，符合2012年欧洲肝病协会WD诊断指南中的诊断标准，故WD诊断较为明确。进一步分析2例患者MRI-DWI特点：双侧脑干病灶信号呈高信号，脑干病灶的高信号强度与脑梗死类似，且DWI序列的ADC值为100×10-6～300×10-6mm2/s，而双侧基底节区呈低信号/混杂信号，二者存在明显差异。脑干病灶特点在WD中并不常见，为何会形成此种表现？众所周知，临床中DWI对细胞毒性水肿较为敏感，而ADC对血管毒性水肿较为敏感，表明脑干和基底节区病变性质不同，推测可能脑干病灶为新发病灶，存在急性细胞能量代谢障碍或脱髓鞘。此2例患者临床以亚急性起病的严重的延髓麻痹，四肢无力为特点，结合MRI的特点，故诊断CPM较为明确。CPM的常见诱因为电解质紊乱、慢性酒精中毒、慢性肝病、长期营养不良等；其次心因性烦渴多饮症、肝移植后、利尿药使用、白血病、糖尿病、Addison病、妊娠呕吐、车祸外伤等也有相关报道，尤其是电解质紊乱及酒精中毒约占CPM诱因的60%～80%[11-12]。此2例患者存在基础疾病WD，1例在妊娠反复呕吐的基础上，1例是在吞咽困难、进食减少的基础上出现CPM。

WD合并CPM报道较少，国内学者张劲松等[7]曾对2例WD合并CPM的影像学特点进行了详细阐述，并指出MRI-DWI 对诊断有重要价值。国外Sinha等[13]曾报道120例WD患者，其中20例具有与CPM相似的MRI特征。另有研究[14-15]显示，与其他早期锥体外系疾病相比，CPM样改变强烈支持WD，并命名此脑干改变为“大熊猫脸”样改变。Verma等[16]报道了1例7岁的WD女孩，MRI的表现类似于CPM，但临床症状并不突出。Safdarian等[17]报道1例女性WD患者妊娠期间反复呕吐后发生CPM与例1患者病情较为相似。

总而言之，WD合并CPM较为少见，且CPM临床表现常被WD的症状所掩盖，易误认为WD本身症状的加重，极其容易误诊漏诊，希望引起临床医生关注。尤其是WD患者中病情较重、基础状态较差、妊娠、严重吞咽困难及服药期间反复呕吐者，如出现短时间内症状突然加重，临床表现为延髓麻痹及四肢瘫痪，应进一步复查头颅MRI。如MRI在T2序列脑桥基底中央部水平位呈大致对称圆形/椭圆形异常信号，冠状位上呈“蝙蝠翅样”改变，DWI序列脑干呈大面积异常高信号，且ADC值为100×10-6～300×10-6mm2/s时，应考虑到CPM的可能。