李国祥潘 玥胡 鹏杜廷福马开利*

(1.中国医学科学院&北京协和医学院医学生物学研究所 药物安全性评价研究中心,昆明 650118；2.中国医学科学院&北京协和医学院 医学灵长类研究中心&神经科学中心,北京 100005)

帕金森病(Parkinson,s disease,PD)是第二大常见神经系统退行性疾病,其主要特征是中脑黑质多巴胺能神经元的死亡及α-突触核蛋白的聚集[1]。然而,α-突触核蛋白在PD 中确切的功能尚未完全研究清楚。 动物模型无疑是研究蛋白质功能及PD发病机理的一个重要工具,目前迫切地需要一些动物模型去探究α-突触核蛋白确切的生理功能及进行药物研发的评估。 尽管已经开发出许多模型,如毒素模型和转基因动物模型,部分能表现出黑质及纹状体多巴胺能神经元减少或多巴胺(dopamine,DA)水平降低以及行为障碍[2-6],表明α-突触核蛋白的积累可以显著影响DA 能神经元的功能,但在大多数小鼠中都没有发现明显的黑质及纹状体变性[7-9],不能完美地再现PD 的病理特征[10],给PD的研究带来了困扰。

在最近的研究中,有学者尝试用rAAV 在成年鼠中以脑立体定位注射的方式构建α-突触核蛋白局部过表达动物模型,能初步重现PD 的原发性运动障碍及部分多巴胺能神经元损伤[11-14],表明rAAV 可以作为一种快速靶向的动物模型建立的工具,然而靶向和局部α-突触核蛋白过表达有一定的局限性,局部注射的rAAV 只在部分脑区传导表达,而PD 的发生发展可能由多个脑区的共同参与。 最近研究表明,可以通过向胎鼠或乳鼠脑室内注射rAAV 来实现整个中枢神经系统的基因表达[15-18],与成年鼠注射病毒相比,这种方法可实现更有效的扩散和感染,且表达在注射后数天内开始,并持续于动物的整个生命周期[19-21]。……