薛正亚 张 瑄 申海健

(江苏省南京鼓楼医院集团仪征医院妇产科，仪征市 214000，电子邮箱：xuezyys@163.com)

妊娠期间母体的甲状腺激素代谢会出现改变，如果机体不能适应这些改变，则可能出现妊娠期甲状腺功能异常。妊娠期甲状腺功能减退是妊娠期间常见的并发症，大量研究表明妊娠期甲状腺功能减退会给产妇及胎儿带来不良影响[1-3]，而甲状腺激素替代治疗可以改善妊娠期甲状腺功能减退产妇及其胎儿的健康状况[4]。然而，妊娠期亚临床甲状腺功能减退(亚临床甲减)在临床上更为常见，但是其对母婴结局的影响目前仍不明确[5]，且该病是否需要干预也存在争议[6]。本研究探讨妊娠期亚临床甲减及其干预措施对母婴结局的影响，旨在为改善此类病例的母婴结局提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2018年1月至2019年1月在南京鼓楼医院集团仪征医院诊断并分娩的100名妊娠期亚临床甲减孕妇(亚临床甲减组)的临床资料。亚临床甲减的诊断标准参考《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[7]：血清促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)>妊娠期特异参考值的上限(97.5th)，血清游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)在参考值范围之内(2.5th～97.5th)，即妊娠早期2.5 mIU/L0.05)，见表1。

表1 两组孕妇一般资料的比较

1.2 亚临床甲减组孕妇的治疗方法 亚临床甲减组的孕妇中有24例未接受正规治疗(未治疗组)，其余76例患者均接受了左甲状腺素(levothyroxine，L-T4)替代治疗(治疗组)。L-T4治疗剂量依据TSH水平调整：基础血清TSH为2.5～5.0 mIU/L时，给予L-T450 μg/d；当基础血清TSH为5.0～8.0 mIU/L时，给予L-T475 μg/d；当基础血清TSH>8.0 mlU/L时，给予L-T4100 μg/d，尽量使TSH在8周之内达标。治疗目标是血清TSH水平在妊娠早期(T1期)维持在0.3～2.5 mIU/L，妊娠中期(T2期)和晚期(T3期)维持在 0.3～3.0 mIU/L。

1.3 观察指标 收集两组孕妇的病历资料，包括年龄、孕周、孕产史、体重、TPOAb阳性率、妊娠并发症、围产儿的情况。妊娠并发症的判断参考《妇产科学》(第8版)[8]，内容包括胎膜早破、早产、产后出血、胎头下降停滞、妊娠高血压、妊娠糖尿病。围产儿情况包括出生后1 min Apgar评分，以及胎儿窘迫、宫内发育迟缓、出生低体重、先天性甲减、新生儿畸形的发生情况。胎儿窘迫的诊断标准为：胎儿在子宫内因急性或慢性缺氧而出现危及其健康和生命的综合症状[9]；宫内发育迟缓的诊断标准为：胎儿出生时孕周大于37周，但出生体重小于2.5 kg或低于其孕龄平均体重的两个标准差[10]；出生低体重的诊断标准为：新生儿出生体重低于2 500 g[11]；先天性甲状腺功能减低症(先天性甲减)的诊断标准为：甲状腺功能检查显示为TSH升高伴游离FT4降低[12]。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。符合正态分布的计量资料以(x±s)表示，组间比较采用独立样本t或t′检验；计数资料以n(%)表示，比较用行列χ2检验或Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 亚临床甲减组孕妇与对照组孕妇的妊娠期并发症发生率的比较 亚临床甲减组与对照组孕妇的胎膜早破、产后出血、胎头下降停滞及妊娠高血压发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，而亚临床甲减组孕妇的妊娠糖尿病、早产发生率均高于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 亚临床甲减组与对照组孕妇妊娠期并发症发生率的比较[n(%)]

2.2 亚临床甲减治疗组孕妇与未治疗组孕妇妊娠期并发症发生率的比较 亚临床甲减治疗组与未治疗组的胎膜早破、早产、产后出血、胎头下降停滞及妊娠高血压发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，而亚临床甲减治疗组的妊娠糖尿病发生率低于未治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 亚临床甲减治疗组与未治疗组孕妇妊娠期并发症的比较[n(%)]

2.3 亚临床甲减组与对照组围产儿情况的比较 亚临床甲减组和对照组围产儿的Apgar评分以及胎儿窘迫、出生低体重、先天性甲减、新生儿畸形发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。亚临床甲减组围产儿的宫内发育迟缓发生率高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 亚临床甲减组与对照组围产儿情况的比较

2.4 亚临床甲减治疗组与未治疗组围产儿情况的比较 亚临床甲减治疗组与未治疗组围产儿的Apgar评分以及胎儿窘迫、宫内发育迟缓、出生低体重、先天性甲减、新生儿畸形的发生率比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 亚临床甲减治疗组与未治疗组围产儿情况的比较

3 讨 论

妊娠期亚临床甲减在临床上比较常见，国内学者报告我国妊娠期亚临床甲减患病率为5.32%[13]。自Haddow等[14]于20世纪90年代末在《新英格兰医学杂志》发表关于母体亚临床甲状腺激素缺乏以及后代神经智力发育的临床研究结果后，关于妊娠期亚临床甲减对母婴结局影响的研究逐渐成为学者研究的热点。目前，关于妊娠期亚临床甲减是否增加母婴不良结局风险尚有争议。Korevaar等[15]的研究显示，早孕期妇女亚临床甲减与早产相关。Tudela等[16]的研究结果也显示，妊娠期亚临床甲减会增加妊娠糖尿病的患病风险。本研究结果显示，亚临床甲减孕妇早产及妊娠糖尿病的发生率均高于正常孕妇(均P<0.05)，与上述研究结果相似。有荟萃分析显示，妊娠期亚临床甲减可增加流产、围产儿死亡、先兆子痫、胎盘早剥、胎膜早破等不良母婴结局的发生风险[6]。但本研究中，妊娠期亚临床甲减组与对照组孕妇的胎膜早破、产后出血、胎头下降停滞及妊娠高血压发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，与上述研究结果不一致。因此，关于妊娠期亚临床甲减对妊娠结局的影响仍需进一步研究探讨。

虽然目前关于妊娠期亚临床甲减对于围产儿的影响仍有争议，但是目前的证据大部分倾向于亚临床甲减会增加不良妊娠结局的发生风险[17]。本研究结果也显示，与对照组相比，亚临床甲减组围产儿的Apgar 评分以及胎儿窘迫、出生低体重、先天性甲减、新生儿畸形等妊娠并发症发生率差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究中76%的亚临床甲减孕妇接受L-T4治疗，这可能是本研究中妊娠期亚临床甲减对围产儿的影响与其他研究不一致的原因。

母体甲状腺素在胎儿脑部发育过程中起重要作用，有研究显示母体低甲状腺素血症可能对后代精神行为产生不良影响[18]，而亚临床甲减对后代智力神经发育的影响尚不确定[19-20]。因此，对于亚临床甲减患者是否需要L-T4替代治疗仍无定论。本研究结果显示，26.0%的亚临床甲减孕妇同时伴TPOAb阳性，与国内其他学者报告的阳性率(约30%)[13]相似。研究显示，妊娠期间TSH轻度上升伴TPOAb阳性与妊娠不良结局相关[21]，因此《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[7]及《美国妊娠期及产后甲状腺疾病诊治指南》[22]建议：对于TPOAb 阳性的亚临床甲减妊娠妇女，推荐给予L-T4治疗，而对于TPOAb 阴性的亚临床甲减妊娠妇女，既不予反对，也不予推荐L-T4治疗。本研究进一步分析妊娠期亚临床甲减行L-T4替代治疗组与未治疗组的母婴结局。结果显示，治疗组和未治疗组胎膜早破、早产、产后出血、胎头下降停滞及妊娠高血压的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)，同时两组围产儿的Apgar 评分以及胎儿窘迫、宫内发育迟缓、出生低体重、先天性甲减、新生儿畸形的发生率差异亦无统计学意义(均P>0.05)，但是治疗组孕妇的妊娠糖尿病发生率低于未治疗组(P<0.05)。既往有研究显示，亚临床甲减孕妇接受L-T4治疗可降低流产、妊娠糖尿病、巨大胎儿、低出生体重儿、低Apgar评分新生儿的发生风险，以及剖宫产比例[23-24]。本研究中，进行L-T4替代治疗的亚临床甲减孕妇仅妊娠糖尿病风险降低，这可能与样本量偏小有关。另外，本研究中观察到亚临床甲减未治疗组有1例新生儿出现甲减，但由于本研究只观察了妊娠并发症及围产儿情况，并未对后代长期精神智力发育等方面进行随访，尚不能完全确定L-T4替代治疗对亚临床甲减孕妇及其后代的影响。

综上所述，妊娠期亚临床甲减孕妇的妊娠糖尿病和早产的发生风险可能高于正常孕妇，而妊娠期亚临床甲减孕妇接受L-T4替代治疗或可降低妊娠糖尿病的风险，但对围产儿结局无明显影响，但今后仍然需要更多的证据来评估L-T4替代治疗在妊娠期亚临床甲状腺功能减退中的应用价值。