黎南中 王建保 龙 良

(中国人民解放军联勤保障部队第九二三医院全科医学科，广西南宁市 530021，电子邮箱：paul_lnz@163.com)

假性甲状旁腺功能减退症(pseudohypoparathyroidism,PHP)是一种以甲状旁腺激素抵抗为特征的临床综合征，临床少见，异质较高，主要表现为低血钙、高血磷、高甲状旁腺激素血症，常伴有Albright遗传性骨营养不良症(Albright′s hereditary osteodystrophy，AHO)表现，包括圆脸、矮身材、短指(趾)、异位钙化、智力障碍。PHP主要由G 蛋白αS亚单位(G protein alpha S subunit,GNAS)基因突变所致。临床上极易误诊，低钙血症伴有AHO体征时，要考虑此病，及时进行GNAS基因检测有利于早期诊断。本文报告1例GNAS基因突变所致PHP并继发性低钙性肌病病例，总结其临床特征及诊疗方法，以提高临床医师对该病的认识。

1 临床资料

患儿男性，12岁，因反复四肢抽搐8年入院。患儿于4岁开始出现反复四肢抽搐，每次发作持续约30 min，伴意识障碍、口吐白沫，当地医院按“甲状旁腺功能减退症”给予补钙及甲状腺素治疗，但患儿仍反复出现上述症状，近1周来四肢抽搐明显加重。患儿父母发现其身高自5岁开始较同龄人矮，学习成绩差；父母非近亲结婚，母亲身材矮小及有双下肢抽搐病史。入院查体：身高134 cm，低于同龄同性别儿童均数的2个标准差水平；小圆脸，部分牙齿缺失，双手第1、4掌骨相对缩短(见图1)；束臂加压试验(-)，面神经叩击试验(+)。

图1 患儿双手外观

实验室检查：血钙1.62 mmol/L(参考值2.1～2.7 mmol/L)，动脉血气游离钙0.77 mmol/L(参考值1.15～1.35 mmol/L)，血磷2.83 mmol/L(参考值0.8～1.6 mmol/L)；镁0.81 mmol/L(参考值0.67～1.04 mmol/L)；全段甲状旁腺激素252.9 pg/mL(参考值14.3～56.9 pg/mL)，甲状旁腺激素-M段462.82 pg/mL(参考值11～81 pg/mL)，游离三碘甲状腺原氨酸 5.02 pmol/L(参考值3.28～6.74 pmol/L),游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine,FT4)8.09 pmol/L(参考值7.64～16.03 pmol/L),促甲状腺激素(thyroid-stimulating hormone，TSH)7.25 mIU/L(参考值0.56～5.91 mIU/L)，促甲状腺素受体抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、皮质醇(8AM)、黄体生成素、促卵泡激素、睾酮、生长激素、胰岛素样生长因子-1均正常；尿肌酐3.1 mmol/24 h(参考值8.8～13.3 mmol/24 h)，尿钙0.1 mmol/24 h(参考值2.5～7.5 mmol/24 h)，尿磷3.0 mmol/24 h(参考值22～48 mmol/24 h)，尿磷清除率0.74 mL/min(参考值3～15.5 mL/min)；25-羟基维生素D 20.8 ng/mL(参考值30.1～100.0 ng/mL),肌酸激酶2 297 U/L(参考值22～269 U/L)，肌酸激酶同工酶41 U/L(参考值0～25 U/L)，肌钙蛋白I 0.73 U/L(参考值<1.7 U/L)。彩超提示甲状腺大小形态正常。X线检查结果提示双手诸骨轻度骨质疏松，双手第1、4掌骨相对缩短(见图2)，第一掌骨骨干稍增粗；左内踝下方、左小腿前部软组织钙化灶。头颅CT提示脑内广泛对称性钙化斑(见图3)。脑电图提示两半球基本波率为8～9 Hz低-中幅α节律，可见大量4～7 Hz中-高幅的θ波及θ活动。纯音听阀检查提示双耳高频听力损失(神经性)。韦氏智力测试：精神发育迟滞，言语41分、操作43分，总量表36分(总分正常范围90～109分，35～49分为中度智力缺陷)。基因测序提示GNAS c.1159delA p.(Met387fs)杂合，为致病突变。随后对患儿父母进行基因测序，结果提示其母亦有相同基因位点突变。

图2 患儿双手掌骨X线片注：箭头所示为第1、4掌骨

图3 头颅CT

结合病史、临床表现及辅助检查结果，最终诊断为PHP、亚临床甲状腺功能减退、继发性低钙性肌病。给予以下药物治疗:碳酸钙D3片1 g/次，2次/d；骨化三醇胶囊0.25 μg/次，3次/d；左甲状腺素钠片25 μg/次，1次/d。治疗40 d后患儿四肢抽搐消失，复查血钙2.21 mmol/L,血磷2.35 mmol/L，甲状旁腺激素-M段76.48 pg/mL，TSH 1.63 mIU/L，肌酸激酶168 U/L，肌酸激酶同工酶12 U/L。

2 讨 论

该例患儿有反复四肢抽搐症状，伴有低血钙症、高血磷症，尿磷及尿磷清除率均降低，符合甲状旁腺功能减退症的诊断，但其血甲状旁腺激素升高，故诊断为PHP。患儿有典型的AHO表现，包括圆脸、矮身材、双手第1和第4掌骨相对缩短、牙齿发育异常、皮下软组织钙化、脑内广泛对称性钙化斑、听力下降、智力低下、血镁正常， 基因测序提示GNAS基因的杂合突变，故诊断为GNAS基因突变所致PHP；其母亲身材矮小及有双下肢抽搐病史，亦携带相同致病基因，证实由母系遗传。此外，该患儿TSH升高的同时FT4正常，故诊断为亚临床甲状腺功能减退；其有四肢抽搐等癫痫样发作表现，血肌酸激酶水平显著升高，故诊断为继发性低钙性肌病。

GNAS基因突变所致PHP，主要出现在PHP-Ⅰ型及假假性甲状旁腺功能减退症(pseudo-pseudo-hypoparathyroidism，PPHP)中，GNAS基因突变随母系遗传表现为PHP-Ⅰa，随父系遗传则表现为仅有AHO特征而无激素靶器官抵抗的PPHP。PHP-Ⅰ又分 Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc型，其中PHP-Ⅰa、PHP-Ⅰc均为GNAS基因缺陷所致，但PHP-Ⅰc患者红细胞膜上的GNAS功能正常；PHP-Ib由突触结合蛋白 16/GNAS基因缺陷所致，Gsα功能正常，少有AHO特征。本例患儿由母系遗传，临床表现同PHP-Ⅰa型，因此考虑为PHP-Ⅰa型的可能性最大；但本例未检测红细胞膜上GNAS功能，无法排除PHP-Ⅰc型，故最终诊断为GNAS基因突变所致PHP。GNAS基因突变所致PHP多伴亚临床甲状腺功能减退，可能是两者有共同耦联的GSα受体，该受体表达或功能下降，而表现为TSH抵抗[1-2]。本例患儿甲状腺自身抗体检测阴性，FT4正常、TSH升高，应考虑为TSH抵抗所致的亚临床甲状腺功能减退。PHP-I型伴明显的低钙性肌病的病例较少见，2018年Kutílek等[3]报告了1例PHP-Ⅰb型假性甲状旁腺功能减退症并磷酸肌酶增高，国内学者在2016年及2019年各报告了1例PHP-Ⅰa型并磷酸肌酶增高病例[4-5]，与本病例类似，其原因可能是在低钙条件下，骨细胞受甲状旁腺激素的刺激，磷酸肌酶活性增加[6]以及低钙血症长期所致的反复肌肉收缩诱发肌病。该例患儿补充钙剂及维生素D后症状消失，磷酸肌酶及同工酶亦恢复正常。

GNAS基因突变所致PHP是一种临床罕见疾病，可通过典型的AHO体征及低钙血症发现该病，尤其在出现低钙性肌病时，更要考虑此病。早期发现、早期诊断，终生补充适量的钙剂及维生素D，定期监测钙、磷及甲状腺功能，能最大程度避免此类患者发生抽搐及低钙性肌病，减轻对患者智力及骨质的影响，改善其生活质量。