韩春雨 木胡牙提 张雷 杨玉春 哈斯达尔 刘志强

急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）是冠状动脉内不稳定的粥样斑块侵蚀或破裂，导致完全或不完全血管闭塞，从而引起心脏急性缺血的临床综合征。快速血运重建有助于减少ACS患者不良事件或死亡的发生，因此对ACS患者病情的准确评估至关重要，始终是临床医师面临的关键问题。目前研究表明，炎症与血液学反应在心血管疾病的发生和发展中起着至关重要的作用，由于白细胞和血小板等的炎性介质分泌及诱导血栓形成作用，使白细胞和血小板成为目前研究热点。近年来，中性粒细胞/淋巴细胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）、血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR）作为新的炎症标志物，被认为是心血管不良结局的一个强有力的预后指标［1-3］，且NLR与冠心病严重程度独立相关，其水平随着疾病的严重程度增加而增加［4］，PLR是ACS患者严重和复杂冠状动脉病变的独立预测因子［1］，但目前关于NLR、PLR对ACS患者冠状动脉病变程度及住院不良事件的研究还不完善。本研究旨在通过对初次行冠状动脉造影的ACS患者进行分析，探讨NLR、PLR预测ACS患者冠状动脉病变程度以及发生院内主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的价值。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

选择2018年4月至2020年4月急诊入住新疆医科大学第一附属医院综合心脏内科首次行冠状动脉造影且相关临床资料齐全的ACS患者426例，年龄49～71岁，其中男352例（82.6%）。纳入标准：ACS的诊断参考《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南（2019）》［5］。排除标准：（1）既往行PCI或冠状动脉旁路移植术患者；（2）在转诊行直接PCI之前已经使用溶栓药物治疗的患者；（3）合并其他心血管疾病如心脏瓣膜病、先天性心脏病、心肌病等；（4）合并肺栓塞、脑梗死、脑出血等；（5）严重肝肾功能不全及行透析患者；（6）合并恶性肿瘤或风湿免疫性疾病；（7）合并出血性疾病及其他血液系统疾病；（8）急慢性感染性疾病或创伤；（9）研究资料不完整。

1. 2 标本收集与测定

收集患者的基本资料，包括性别、年龄、吸烟史、高血压病史、糖尿病史、收缩压、舒张压。所有患者于入院时即采集外周静脉血，检测白细胞计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、尿素、肌酐、脑钠肽（brain natriuretic peptide，BNP）、心肌肌钙蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）、左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒张末期容积，次日晨起至少空腹8 h抽取静脉血检测血脂等指标。NLR由中性粒细胞数除以淋巴细胞数计算，PLR由血小板数除以淋巴细胞数计算，所有指标检测方法均为标准的实验室检测方法。MACE指急性心力衰竭、严重心律失常（心室颤动、室性心动过速、重度房室传导阻滞）、非致命性心肌梗死和死亡。

1. 3 冠状动脉造影

所有患者冠状动脉造影均在本院心导管室进行。采用标准的Judkin技术对所有患者进行选择性冠状动脉造影，造影要求完全充盈整个血管段，血管壁显影清晰，根据造影结果以直径狭窄百分数对其进行评估，在对患者临床和实验室数据不了解的前提下，由两名或以上经验丰富的介入心脏病专家确定冠状动脉造影结果。

1. 4 Gensini评分

根据美国心脏协会规定的冠状动脉血管图像积分分段Gensini评分系统标准［6］。每处病变的积分为狭窄程度评分乘以病变部位积分，每位患者的积分为所有病变血管积分的总和。狭窄程度评分：1%～25%为1分，26%～50%为2分，51%～75%为4分，76%～90%为8分，91%～99%为16分，完全闭塞为32分。病变部位评分：左主干病变5分；左前降支近段2.5分，中段1.5分，远段1分；LAD第一对角支1分，第二对角支0.5分；左回旋支近段2.5分，中段1.5分，远段 1分；右冠状动脉1分。

1. 5 统计学分析

所有数据采用SPSS 23.0软件进行分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，如满足参数检验条件，两组比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；不符合正态分布的计量资料采用中位数及四分位数间距［M（Q1，Q3）］表示，组间比较采用独立样本秩和检验和Kruskal-WallisH检验。计数资料用例（百分比）表示，两组间比较采用卡方检验。危险因素相关性采用二分类logistic回归分析，严重程度相关因素分析采用有序logistic回归分析。采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2. 1 患者一般基线资料情况

根据是否发生院内MACE，分为MACE组104例，无MACE组322例。两组患者年龄、吸烟史、合并糖尿病、舒张压等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。MACE组患者男性比例（90.4%比80.1%，P=0.016）、Gensini评分［53.50（43.00，85.75）分比42.00（24.75，62.00）分，P＜0.001］显著大于无MACE组，而合并高血压病比例（39.4%比55.9%，P=0.003）、收缩压［120.00（109.25，133.75）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）比128.00（114.75，142.00）mmHg，P=0.002］、LVEF［58.00%（53.00%，61.00%）比61.00%（58.00%，64.00%），P＜0.001］低于无MACE组，差异均有统计学意义（表1）。

MACE组与无MACE组患者白细胞计数、单核细胞计数、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿素、肌酐、CK-MB等比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。MACE组中性粒细胞计数、血小板计数、NLR、PLR、cTnI、BNP及Hb值显著高于无MACE组，而淋巴细胞计数低于无MACE组，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表2）。

根据Gensini评分三分位数法，将纳入患者分为3组：低Gensini组（≤34分， 143例），中Gensini组（34～58分，142例），高Gensini组（＞58分， 141例）。三组患者年龄、性别、吸烟史、高血压病、糖尿病、收缩压、舒张压、LVEF、白细胞计数、单核细胞计数、HDL-C、尿素、肌酐、CK-MB及Hb比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；三组间中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、NLR、PLR、总胆固醇、LDL-C、cTnI及BNP比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。中Gensini组LVEF、淋巴细胞计数、NLR水平显著低于低Gensini组，而中性粒细胞计数、血小板计数、PLR、总胆固醇、LDL-C显著高于低Gensini组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；高Gensini组淋巴细胞计数小于低Gensini组，而中性粒细胞计数、血小板计数、NLR、PLR、总胆固醇、LDL-C、CK-MB、cTnI、BNP水平显著大于低Gensini组，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；高Gensini组BNP水平显著高于中Gensini组，差异有统计学意义（P=0.017，表3）。

将低Gensini组和中Gensini组定义为中低Gensini组（285例）。高Gensini组的淋巴细胞计数明显低于中低Gensini组，而NLR、PLR、BNP明显高于中低Gensinis组，差异均有统计学意义（均P＜0.05，表4）。

表1 MACE 组和无MACE 组基线资料比较

表2 MACE 组和无MACE 组实验室部分参数比较

表3 三组患者人口统计学、临床和实验室特征比较

2. 2 logistic回归分析MACE和高Gensini评分的危险因素

对院内MACE进行logistic回归分析，单因素分析显示，男性、Gensini评分、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、NLR、PLR及cTnI与院内MACE发生相关；多因素分析显示，性别（OR2.438，95%CI1.146～5.188，P=0.021）、Gensini评分（OR1.010，95%CI1.004～1.016，P=0.002）、NLR（OR1.189，95%CI1.003～1.409，P=0.046）、PLR（OR1.008，95%CI1.002～1.014，P=0.021）是发生院内MACE的独立危险因素（表5）。对高Gensini评分（＞58分）的危险因素进行logistic回归分析，单因素分析显示，NLR、PLR、淋巴细胞计数、BNP与高Gensini评分（＞58分）相关；多因素分析显示， NLR（OR1.102，95%CI1.005～1.208，P=0.039）、PLR（OR1.004，95%CI1.002～1.009，P=0.042）、BNP（OR1.001， 95%CI1.000～1.001，P＜0.001）是以高Gensini评分量化的严重ACS的独立危险因素（表6）。

2. 3 受试者工作特征（receiver opera ting characteristic，ROC）曲线分析

NLR预测院内MACE发生的截断值为4.516，敏感度为50.00%，特异度为74.53%，曲线下面积（area under curve，AUC）为0.633（95%CI0.585～0.679，P＜0.001）；PLR预测院内MACE发生的截断值为153.103，敏感度45.19%，特异度84.78%，AUC为0.666（95%CI0.619～0.711，P＜0.001，图1）。NLR预测高Gensini评分（＞58分）的截断值为3.802，敏感度为49.62%，特异度为66.44%（AUC=0.600，95%CI0.552～0.647，P＜0.001）；PLR预测高Gensini评分的截断值为153.543，敏感度37.40%，特异度84.75%（AUC=0.616，95%CI0.567～0.662，P＜0.001，图2）。

表4 高Gensini 组与中低Gensini 组实验室参数比较

表5 院内MACE 的logistic 回归分析

表6 高Gensini 评分（＞58 分）的logistic 回归分析

3 讨论

随着社会老龄化和城市化进程的加快，居民不健康生活方式的增加，国民心血管病危险因素个体暴露显著增加，导致中国心血管病的发病人数持续增加，今后10年心血管病患者数仍将快速增长，我国心血管病的疾病负担将持续加重［7］。ACS具有起病急、死亡率高及预后差等特点，早期诊断、及时危险分层、合理的临床干预是改善预后的关键。

本研究结果显示，本院ACS患者院内MACE组NLR、PLR值显著高于无MACE组，且logistic多因素回归分析显示NLR、PLR是院内MACE的独立危险因素，这与国内外研究结果相似［1-3］。不同的是，除了急性心肌梗死外，本研究纳入了不稳定型心绞痛患者，但发生MACE的人数较少。NLR升高可能与中性粒细胞作为急性炎症期的促炎剂以及淋巴细胞的抗炎剂作用有关，中性粒细胞可能通过分泌多种炎症介质（例如弹性蛋白酶、髓过氧化物酶和氧自由基）促进斑块破裂（易损斑块）［8］。有研究表明，PLR升高的主要原因是淋巴细胞计数降低，ACS患者淋巴细胞计数降低可能是由于皮质醇和儿茶酚胺释放或血液循环中的淋巴细胞向淋巴器官迁移引起［9］。但本研究也发现血小板计数升高在MACE组和无MACE组之间以及以Gensini分组之间差异均有统计学意义。有研究证实血小板在冠心病动脉粥样硬化的病理生理过程中起着关键作用，血小板和纤维蛋白原复合物可导致冠状动脉血栓的形成。此外，活化的血小板可促进白细胞与受损血管内皮细胞的相互作用，共同引发动脉粥样硬化斑块的不稳定。血小板作为急性期反应物，在各种刺激（全身感染、炎症、出血和肿瘤）的反应下也可能增加，导致促炎细胞因子的过度产生［10］。

图 1 NLR、PLR对院内主要不良心血管事件发生预测价值的ROC曲线

图 2 NLR、PLR对高Gensini评分预测价值的ROC曲线

另有研究表明，高PLR和BNP是急性心肌梗死患者心肌再灌注不足的独立危险因素，较高的PLR与急性心肌梗死患者直接经皮冠状动脉介入治疗术后院内MACE和晚期心力衰竭有关［11］，且有文献显示NLR、PLR还可预测ACS患者远期预后［2-3］。但本研究ROC曲线显示其预测院内MACE的AUC及敏感度均较低，不足以成为理想的生物标志物，但其确有一定的预测价值，有待进一步前瞻性研究证实。本研究还表明，与无MACE组相比，MACE组患者男性较多，并且高血压病的发病率、Gensini值较高。有研究表明，高血压病、男性均为冠心病的危险因素，且冠状动脉病变程度与左心功能降低有关［12］，这与本研究结果相一致。同时我们考虑这可能还与男性饮食习惯、生活方式及依从性等有关，还需进一步前瞻性研究来证实。另外本研究还发现，MACE组BNP、cTnI较高，LVEF低，考虑MACE组中急性心力衰竭患者居多，BNP的升高、LVEF降低均反映了心功能的下降。有国内研究表明，cTnI、BNP均与急性心力衰竭患者预后显著相关［13］。国外研究也表明，cTnI、C反应蛋白和BNP是非ST段抬高型心肌梗死患者短期和长期预后的独立危险因子，同时多个标志物联合检测可能有更显著的预测价值［14］。由此看来，多个生物标志物监测对急性心肌梗死患者预后有重要预测作用。然而，有研究显示，在接受急诊经皮冠状动脉介入治疗的急性ST段抬高型心肌梗死患者中，Hb＜120 g/L患者，其随访期MACE发生率增加，全因死亡率和心原性死亡率增加，远期预后差［15］，且有相似研究表明贫血与冠心病患者经皮冠状动脉介入治疗术后预后不良有关，这与本研究结果不一致。但也有研究表明，当Hb＞150 g/L时，其预后反较140～150 g/L组有所下降［16］。Hb作为贫血的重要指标，近年来相关研究较少，有待进一步研究探讨。目前国内临床中并未将BNP或N末端B型脑钠肽前体作为非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者早期诊断的常规必查项目，但BNP反映了心室壁张力的变化，可预测死亡、急性心力衰竭和发生心房颤动的风险，可评估左主干和3支病变稳定性冠心病患者的血流动力学。2020欧洲心脏病学会非ST段抬高型急性冠状动脉综合征指南提倡BNP或N末端B型脑钠肽前体用于非ST段抬高型急性冠状动脉综合征患者预后，故国内专家建议将BNP或N末端B型脑钠肽前体作为必查项目，以获得全面预后信息［17］。

本研究还发现NLR、PLR在以Gensini分组的三组患者之间有显著差异，表明随着NLR、PLR值升高，病变程度加重，且logistic多因素回归分析显示NLR和PLR也是严重ACS的独立危险因素，这一结果与多项研究一致［1，4］。同时，作为非传统危险因素，Gensini分组的三组中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、总胆固醇水平、LDL-C、cTnI和BNP有显著差异，且logistic多因素回归分析显示BNP是高Gensini评分的独立危险因素。目前已有相关国内外文献说明，上述非传统危险因素与冠心病患者冠状动脉病变程度及预后相关［18-19］。国内一项纳入6419例冠心病患者的回顾性研究分析显示，LDL-C随着冠状动脉病变支数及病变程度（Gensini评分）的增加而升高，且logistic多元回归分析显示LDL-C与冠状动脉病变程度呈独立正相关［20］。众所周知，降低极高风险患者的LDL-C对心血管有直接好处。纳入26项随机试验的荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，MACE发生率就减少22%［21］。故对于ACS患者，入院后即给予强化降脂治疗是非常有必要的。

总之，本研究进一步证实NLR、PLR可作为Gensini评估高危ACS患者和冠状动脉病变严重程度的预测指标。此外，NLR、PLR具有价格低廉、临床应用广泛等特点，可作为传统危险因素的辅助指标，用于ACS患者的鉴别诊断，有助于指导ACS患者的评价和个体化治疗，对鉴别高危患者，及时采取干预措施改善ACS预后具有重要意义。

本研究尚存在一定局限性：（1）本研究是一项单中心回顾性研究，研究样本数较少；（2）本研究只分析了入院NLR、PLR，在病程中NLR、PLR可能随着临床结局的不同而动态变化，并且缺乏NLR、PLR随访数据，无法得知NLR、PLR是否也对冠心病患者的长期预后有影响；（3）冠心病的严重程度应同时以斑块易损性等其他临床特征来评价，而不应仅以Gensini评分为依据。未来有必要进行多中心前瞻性研究有助于评价NLR、PLR的动态变化与ACS长期预后的关系。此外，还应研究NLR、PLR与其他预测因子的联合效应，从而更快地进行危险分层并预测心血管不良结局。