张 瑶，陈丽展，欧阳海峰△

（1空军军医大学西京医院呼吸内科，陕西西安 710032；2西安国际医学中心医院呼吸内科，陕西西安 710100）

Notch 信号通路进化高度保守，在多种生物的发育过程中通过介导细胞间的相互作用而调控细胞分化方向。Notch 信号途径由配体（Jagged1、Jagged2、Dll1、Dll3 和Dll4）、Notch1～4 受体及下游信号转导分子和核内应答过程组成。Notch 受体和配体结合后，在早老素依赖的γ-分泌酶的作用下，释放受体活性胞内段（Notch intracellular domain，NIC），NIC 转入核内与转录因子RBP-J 结合，形成转录激活复合物，进而启动下游Hes和HERP等基因的转录表达，其中，抑制性转录因子Hes1 是Notch 通路在核内的主要效应分子。我们的前期工作证实，Notch 信号通路通过调控免疫细胞的发育分化过程及气道结构细胞的功能在哮喘发病中起到重要作用［1-4］。

多项研究证实，Notch 与TLR4 两条信号通路之间交互调节［5-8］。Notch 和TLR 可协同上调巨噬细胞中Notch配体Jagged1的表达［9］。Notch和TLR可协同上调Notch 下游分子Hes1、Hey 及TLR 下游的细胞因子肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素6（interleukin-6，IL-6）和IL-12 的表达［8］。巨噬细胞中过表达NICD1（有活性的Notch1 受体胞内段）可抑制TLR4 信号通路下游分子TNF-α 和IL-6的表达［10］。因此，Notch 和TLR4 两条信号通路之间的交互作用方式存在多样性。事实上，染色质水平表观遗传机制的差异、胞内转录因子网络水平的差异及炎症细胞因子的差异均可造成Notch 和TLR 信号通路交互作用的多样性。因此，Notch 与TLR4 在气道柱状上皮细胞中的交互调控作用模式有待进一步的研究。

Poltorak 等［11］于1998 年克隆了小鼠TLR4基因。Rehli 等［12］于2000 年克隆了人TLR4基因的启动子序列并对其转录起始位点和基本的转录调控元件进行了初步分析，发现单核细胞特异性转录因子PU.1 和ICSBP可在单核细胞中正性调控TLR4基因的转录和表达。……