魏益谦 刘妍 孟智睿 李丽 邵紫萱 刘兆兰 高学敏 王景霞

摘 要 目的：系統评价参附强心丸联合化学药常规治疗用于慢性心力衰竭的有效性和安全性，为临床用药提供循证参考。方法：计算机检索中国知网、万方数据、维普网、谷歌学术、PubMed、Cochrane图书馆、Embase等数据库，收集参附强心丸联合化学药常规治疗（试验组）对比化学药常规治疗（对照组）的随机对照试验（RCT），检索时限均为各数据库建库起至2020年5月12日。筛选文献、提取数据后，采用Cochrane系统评价员手册推荐的5.1.0偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价。采用Stata 14.0软件进行Meta分析、敏感性分析。结果：共纳入7项RCT，共计596例患者。Meta分析结果显示，试验组患者的总有效率显著高于对照组[OR=4.14，95%CI（2.15，7.97），P<0.000 01];按疗效判定标准不同进行的亚组分析结果显示，试验组患者以Lee式积分法、心功能分级法判定的总有效率均显著高于对照组（P<0.05）。试验组患者治疗后N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平显著低于对照组[SMD=-1.33，95%CI（-1.55，-1.11），P<0.000 01];按心力衰竭类型不同进行的亚组分析结果显示，试验组慢性心力衰竭患者治疗后NT-proBNP水平均显著低于对照组（P<0.001）。试验组患者治疗后左心室射血分数（LVEF）水平[WMD=5.76，95%CI（5.05，6.47），P<0.000 01]显著高于对照组，治疗后B型利钠肽水平[SMD=-1.61，95%CI（-2.58，  -0.54），P<0.000 01]、左心室舒张末期内径（LVEDD）水平[WMD=-6.06，95%CI（-6.84，-5.27），P<0.000 01]、左心室收缩末期内径水平[WMD=   -5.02，95%CI（-5.70，-4.33），P<0.000 01]均显著低于对照组。两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。敏感性分析结果显示，以治疗后NT-proBNP、LVEF水平、LVEDD水平为指标时，剔除异质性来源后的分析结果与剔除前比较无显著性差异。结论：参附强心丸联合化学药常规治疗慢性心力衰竭的疗效与安全性均较好。

关键词 参附强心丸;慢性心力衰竭;Meta分析;有效性;安全性

中图分类号 R541.6+1 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2021）06-0736-07

ABSTRACT   OBJECTIVE： To systematically evaluate the effectiveness and safety of Shenfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional therapy in the treatment of chronic heart failure， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from CNKI， Wanfang database， VIP， Google Scholar， PubMed， the Cochrane Library and Embase database， RCTs about Shengfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional therapy （trial group） versus chemical medicine conventional treatment （control group） were collected during the inception to May 12th， 2020. After literature screening and data extraction， the quality of the literatures was evaluated with risk bias assessment tool recommended by Cochrane 5.1.0 system evaluator manual. Meta-analysis and sensitivity analysis were performed by using Stata 14.0 software. RESULTS： A total of 7 RCTs were included， involving 596 patients. Meta-analysis results showed that the total response rate of trial group was significantly higher than that of control group [OR=4.14， 95%CI（2.15， 7.97）， P<0.000 01]; the results of sub-group analysis according to the different criteria for determining the efficacy showed that the total response rates of trial group determined by Lee integral method and cardiac function grading method were significantly higher than that of the control group （P<0.05）. After treatment， N-terminal pro-B-type natriuretic peptide （NT-proBNP） level of trial group was significantly lower than that of control group [OR=-1.33， 95%CI（-1.55， -1.11）， P<0.000 01]. Results of sub-group analysis accor- ding to cardiac failure type showed that NT-proBNP level of patients with chronic heart failure in trial group was lower than control group（P<0.001）. The level of left ventricular ejection fraction （LVEF） in trial group after treatment [WMD=5.76，95%CI（5.05， 6.47），P<0.000 01] was significantly higher than control group; after treatment， the level of B-type natriuretic peptide [SMD=-1.61， 95%CI（-2.58， -0.54）， P<0.000 01]， left ventricular end-diastolic diameter （LVEDD） level [WMD=-6.06， 95%CI（-6.84， -5.27）， P<0.000 01]， left ventricular end-systolic diameter level [WMD=-0.52，95%CI（-5.70， -4.33），P<0.000 01] were significantly lower than control group. There was no statistically significant difference in the incidence of ADR between 2 groups （P>0.05）. Results of sensitivity analysis showed that when NT-proBNP， LVEF level， LVEDD level after treatment were used as indicators， there was no significant difference in the analysis results after eliminating heterogeneity source， compared with before elimination. CONCLUSIONS： Shenfu qiangxin pills combined with chemical medicine conventional treatment has good efficacy and safety.

KEYWORDS   Shenfu qiangxin pills; Chronic heart failure; Meta-analysis; Efficacy; Safety

心力衰竭（Heart failure，以下简称“心衰”）是多种原因导致心脏结构和/或功能的异常改变，使心室收缩和/或舒张功能发生障碍，从而引起的一系列复杂的临床综合征，主要表现为呼吸困难、疲乏和液体潴留（肺淤血、体循环淤血和外周水肿）等[1]。按发病的时间、速度可分为急性和慢性心衰两种类型，多数急性心衰患者经住院治疗后症状可部分缓解，而转为慢性心衰[1]。慢性心衰是大多数心血管疾病的最终归宿和主要死亡原因，患者的5年存活率与恶性肿瘤相仿，故该病已成为严重的公共卫生问题[2-3]。目前，治疗慢性心衰的主要药物有利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂等，虽然现代医学有关心衰治疗的理念和手段在不断发展，心衰患者预后有了明显改善，但整体疗效与安全性仍有待提高[4]。

中医药治疗心衰具有多途径、多靶点效应机制的优势，可以改善症状，提高生活质量，增强体质，预防心衰复发，减少毒副作用，降低患者死亡风险等[5]。《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》明确将中医药治疗和化学药常规方法并列成为治疗慢性心衰的有效手段[1]。慢性心衰属中医学“心悸”“怔忡”“水肿”“喘证”等范畴[6-8]。中医理论认为，慢性心衰属本虚标实之证，本虚为气虚、阳虚、阴虚，标实为瘀血、痰饮、水停，标本俱病，虚实夹杂，心气虚是发病基础，气虚血瘀贯穿始终，阴阳失调是病理演变基础，痰饮、水停是其病理产物[9-10]，故应以扶正祛邪、标本兼顾为原则，以补充气血阴阳不足以固其本，活血祛瘀、化痰利水以治其标为治疗大法[11]。参附强心丸由人参、附子、猪苓、茯苓、桑白皮、葶苈子、大黄等7味中药组成，具有益气助阳、强心利水的功效，主要用于治疗心肾阳虚、血瘀水停的慢性心衰[12]，可通过参与机体免疫、血管生成、炎症通路、凋亡通路等而发挥改善心功能、抗氧化应激、抗凝血、改善心室重构和延缓纤维化进程等作用[13];近年来，随着参附强心丸治疗心衰临床应用的增多[11，14]，该药引起的不良反应也逐渐被报道[13]，且结论存在争议。基于国家对中成药有效性、安全性和中成药合理应用的重视，本研究采用Meta分析的方法系统评价了参附强心丸联合化学药常规治疗慢性心衰的有效性与安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）;语种限定为中文和英文;盲法、分配隐藏不限。

1.1.2 研究对象 明确诊断为慢性心衰;均符合《中国心力衰竭诊断和诊疗指南2018》中的相关诊断标准[1];患者性别、年龄不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者给予化学药常规治疗，包括利尿剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、血管紧张素轉换酶抑制剂、钙增敏剂等[1];试验组患者在对照组治疗的基础上加用参附强心丸。两组用药剂量、用法、疗程不限。

1.1.4 结局指标 ①总有效率;②治疗后N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平;③治疗后B型利钠肽（BNP）水平;④治疗后左心室射血分数（LVEF）;⑤治疗后左心室舒张末期内径（LVEDD）;⑥治疗后左心室收缩末期内径（LVESD）;⑦不良反应发生率。心功能分级法疗效判定标准——有效：临床体征、症状有所改善，纽约心脏病协会心功能分级改善为1级及以上;无效：患者心功能无改善，临床症状及体征无变化、恶化[15]。Lee式积分法疗效判定标准——有效：症状积分减少>50%;无效：症状积分减少≤50%[15]。总有效率=有效例数/总例数×100%。

1.1.5 排除标准 ①有明显数据不完整、错误或无法合并的文献;②重复发表、相似文献仅选择数据最全的一篇;③会议论文、研究进展、研究概况、治疗概况类文献;④基础研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国知网、万方数据、谷歌学术、维普网、PubMed、Cochrane图书馆、Embase等数据库。中文检索词为“心力衰竭”“慢性心力衰竭”“心衰”“参附强心丸”;英文检索词为 “Heart attack”“Heart failure” “Chro- nic heart failure” “Shenfuqiangxinwan”。采用关键词组合自由词进行检索。检索时间均为各数据库建库起至2020年5月。

1.3 文献筛选与数据提取

由两名研究者独立按照纳入与排除标准进行文献筛选，意见不一致时由两名研究者讨论决定。最终的纳入文献分别由两名研究者独立进行数据提取后，再交叉检查并修正。提取数据包括第一作者、发表年份、患者例数、性别、心衰类型、干预措施、治疗周期、结局指标等。

1.4 文献质量评价

采用Cochrane 系统评价员手册5.1.0推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价，包括随机方法、分配隐藏、对患者和工作人员实施盲法、对结局评价者实施盲法、不完整数据结局报告、选择性报告结果、其他偏倚来源等，每项均分为“低风险”、“不清楚”和“高风险”[16]。

1.5 统计学方法

采用Stata 14.0软件进行Meta分析。二分类变量采用比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示;连续变量采用标准化均数差（SMD）或加权均数差（WMD）及其95%CI表示。采用χ 2检验作异质性评价，并以P和I 2值作为检验标准，当P>0.1、I 2≤50%时认为各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析;反之，则采用随机效应模型进行Meta分析。进行敏感性分析或亚组分析查找异质性来源，剔除异质性来源后进行检验，核对结果是否相同。若无法进行异质性检验且无法剔除异质性来源时，则认为各研究间统计学异质性过大，无法进行对照分析，故仅进行描述性分析。P<0.05为差异有统计学意义。

以治疗后LVEF水平为指标进行敏感性分析，查找异质性来源，在逐一排除各研究后，确定异质性来源为陈申杰等[19]的研究。结果显示，排除这一研究后各研究间无统计学异质性（P=0.328，I 2=13.5%），采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后LVEF水平显著高于对照组[WMD=6.22，95%CI（5.44，7.00），P<0.000 01]，详见图10。

以治疗后LVEDD水平为指标进行敏感性分析，查找异质性来源，在逐一排除研究确定异质性来源为陈申杰等[19]、孙浩等[20]的两项研究。结果显示，排除这两项研究后各研究间无统计学异质性（P=0.185，I 2=35.4%），采用固定效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示，试验组患者治疗后LVEDD水平顯著低于对照组

综上，以治疗后NT-proBNP水平、LVEF水平、LVEDD水平为指标进行敏感性分析，剔除异质性来源后的分析结果与剔除前比较无显著性差异。

3 讨论

参附强心丸是由天津市心血管疾病专家、名老中医马连珍先生依据《妇人大全良方》[23]中“参附汤”、《金匮要略》[24]中“己椒苈黄丸” “葶苈大枣泻肺汤”以及《小儿药证直诀》[25]中“泻白散”等名方，结合临床治疗慢性心衰的经验化裁而来[12]。方中以人参、附子为君药，益气温阳、强心复脉;葶苈子、桑白皮为臣药，泻肺平喘、利水消肿;佐以猪苓增利水消肿、大黄增逐瘀通脉并解附子之毒、茯苓利水且具有养心之效;诸药合用，共奏益气温阳、强心利水之功。现代药理研究显示，参附强心丸能抑制慢性心衰模型大鼠的心腔扩大趋势和心室重塑，增强心脏泵血功能，提高心输出量，明显改善心室的收缩和舒张功能[26-28];同时该药可降低慢性心衰模型大鼠血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平，调节神经内细胞因子的分泌，上调心肌抗凋亡因子Bcl-2的表达，起到保护心肌细胞等作用[18，29]。

目前，慢性心衰的诊断方法主要以患者临床症状结合纽约心脏病协会心功能分级和 LVEF为主[30]。BNP是一种体液因子，当心衰患者心室处于压力负荷增加、机械牵拉等状态时，心肌细胞会受到刺激，从而合成BNP[31]。BNP对心功能不全具有代偿作用，其水平高低能够用于评估心衰严重程度[32]。NT-proBNP是BNP前体肽链结构氮末端产物，与BNP等摩尔分泌，可以有效反映慢性心衰患者的病情[33]。LVEDD、LVESD能够有效反映心衰患者心脏大小和泵血功能，是临床上常见的心脏彩超指标[34]。本研究结果显示，试验组患者的总有效率、治疗后LVEF水平均显著高于对照组，治疗后NT-proBNP、BNP、LVEDD，LVESD水平均显著低于对照组;同时两组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义。

综上所述，参附强心丸联合化学药常规治疗慢性心衰的疗效与安全性均较好。本研究局限性包括：（1）纳入研究较少，仅有7项研究，故未进行发表偏倚分析，可能会存在一定的风险;（2）纳入文献质量不高，仅3篇提及使用随机数字表法或抽签法进行随机分配，研究无盲法，可能会导致研究结果偏倚;（3）各研究的设计、干预措施、治疗周期、诊断标准等均不同，可能会导致疗效偏倚;（4）仅两项研究提及中医证型分类，其余研究均缺少中医相关内容，不利于中成药在辨证论治的基础上使用，会对其疗效研究有一定影响;（5）不良反应报道缺乏具体数据的支持。因此本结论尚需通过开展更多严谨的、大样本、高质量的RCT来验证。建议可在未来研究中关注多种生物标志物的联合检测，如超敏心肌肌钙蛋白T、生长分化因子15等，以提升慢性心衰的诊断和治疗水平[35-36];同时加强对不良反应的监测，以获得更全面的临床评价。

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（收稿日期：2020-12-04 修回日期：2021-01-22）

（编辑：陈 宏）