原 宁，宁 萍

(渭南市妇幼保健院儿科，陕西 渭南 714000)

小儿消化性溃疡(Peptic ulcer，PU)的发生率虽然低于成年人，但是近年来，其在儿科的检出率逐渐增高，不及时治疗可对患儿的生长发育产生影响[1]。研究发现，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，HP)感染为小儿PU发生、复发等的重要风险因素，约52.6%～62.9%的PU小儿伴有HP感染[2]。奥美拉唑联合抗生素为治疗HP阳性PU的常用方法，但随着HP对克拉霉素、甲硝唑等耐药性的增加，疗效逐渐受限。有研究发现，奥美拉唑序贯疗法在HP根除率、症状缓解率中的效果明显优于常规疗法，近年来，在临床中的应用有上升趋势[3]。微生态制剂能够调控肠道菌群，具有提高机体免疫力，保护胃肠道黏膜的效果，在消化系统疾病的治疗中应用广泛。有研究发现，微生态制剂应用于小儿PU的辅助治疗中，能够有效改善常规疗法中产生的肠道失调，并能提高对HP的根除率[4]。目前的研究多集中在常规疗法联合微生态制剂对HP根除的效果，对奥美拉唑序贯疗法联合微生态制剂在HP阳性PU患儿的疗效及复发率的影响研究较少。因此，本研究对奥拉美唑序贯疗法联合微生态制剂在HP阳性PU患儿中的疗效进行了分析，以为临床中PU的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2016年1月至2019年8月我院收治的PU患儿120例，随机分为序贯组和微生态制剂组，各60例。其中序贯组男37例，女23例；年龄3～14岁，平均(6.13±2.78)岁；胃溃疡42例，十二指肠溃疡18例；病程2～9个月，平均(3.57±0.34)个月。微生态制剂组男39例，女21例；年龄3～13岁，平均(6.35±2.54)岁；胃溃疡44例，十二指肠溃疡16例；病程1～8个月，平均(3.68±0.41)个月。两组年龄、疾病种类等资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。患儿及家属均知情同意本研究，本研究经医学伦理委员会审核后进行。病例纳入标准：①符合PU诊断标准[5]；②经14C尿素呼吸试验(14C-UBT)，确认HP阳性；③临床资料完整；④年龄≤14岁。排除标准：①过敏体质；②肝肾功能不全；③近期服用质子泵抑制剂；④治疗依从性差；⑤抗HP治疗史；⑥合并其他消化系统疾病；⑦不接受随访或中途失访者。

1.2 治疗方法

1.2.1 序贯组：使用奥美拉唑序贯疗法，第1周：奥美拉唑(国药准字J20130092，20 mg/片)0.8 mg/(kg·d)、阿莫西林(国药准字H44021518，250 mg/片)50 mg/(kg·d)，早晚各1次；第2周：奥美拉唑0.8 mg/(kg· d)，克拉霉素(国药准字H10970216，250 mg/片)15 mg/(kg· d)，甲硝唑(国药准字H43021796，200 mg/片)20 mg/(kg· d)，早晚各1次。

1.2.2 微生态制剂组：在序贯组的基础上间隔2 h后使用双歧杆菌四联活菌片(国药准字S20060010，500 mg/片)进行治疗，1500 mg/次，3次/d。两组均连续治疗14 d。

1.3 观察指标 ①疗效标准[6]：显效：患儿症状完全消失，溃疡愈合，炎性指标正常；有效：患儿症状明显改善，溃疡愈合≥50%，炎性指标明显改善；无效：患儿症状无明显改善，甚至加重。比较两组的治疗有效率。②血清学指标：采集患儿空腹静脉血，对两组治疗前后的丙二醛(Malondialdehyde，MDA)、转化生长因子β1(Transforming growth factor β1protein ，TGF-β1)蛋白水平进行比较，均采用ELISA法进行测定，试剂盒购买自上海臻科生物科技有限公司。③临床症状改善情况：记录两组治疗后的HP根除率，溃疡愈合率。对两组进行至少12个月的随访，分析两组的复发率，随访截止时间2020年7月。④肠道菌群：分别于治疗前后，收集患儿的粪便2 g，10倍稀释后进行细菌培养，使用法国梅里埃VITEK 2 Compact 全自动细菌鉴定系统对两组的代表性菌群分布进行鉴定。代表性菌群包括酵母菌、双歧杆菌、肠球菌、类杆菌和肠杆菌。各菌群的数量以Lg(CFU/g)表示，分析两组的定植抗力(B/E)，B/E为双歧杆菌和肠杆菌的比值。⑤安全性分析：对两组患儿治疗过程中出现的腹泻、食欲不振、皮疹、便秘、乏力等不良反应进行分析。

2 结 果

2.1 两组患儿疗效比较 微生态制剂组治疗显效42例，有效15例，序贯组治疗显效36例，有效11例，微生态制剂组治疗有效率(95.00%)明显高于序贯组(78.33%，P<0.05)。见表1。

表1 两组患儿疗效比较[例(%)]

2.2 两组患儿治疗前后MDA、TGF-β1比较 治疗前，两组的MDA、TGF-β1水平比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，两组的MDA、TGF-β1水平均明显降低，其中微生态制剂组明显低于序贯组(均P<0.05)。见表2。

表2 两组患儿治疗前后MDA、TGF-β1比较

2.3 两组患儿临床症状改善情况比较 微生态制剂组的复发率明显低于序贯组，HP根除率和溃疡愈合率均明显高于序贯组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患儿临床症状改善情况比较[例(%)]

2.4 两组患儿治疗前后的肠道菌群变化比较 治疗前，两组的酵母菌、双歧杆菌、肠球菌、类杆菌、肠杆菌和B/E比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，序贯组的双歧杆菌、肠球菌、类杆菌和B/E均明显降低，肠杆菌明显上升(P<0.05)，酵母菌与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，微生态制剂组双歧杆菌、类杆菌和B/E明显降低(均P<0.05)，酵母菌、肠球菌和肠杆菌与治疗前相比，差异无统计学意义(均P>0.05)。治疗后，微生态制剂组双歧杆菌、肠球菌、类杆菌和B/E均明显高于序贯组，肠杆菌明显低于序贯组(均P<0.05)，两组酵母菌比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组患儿治疗前后的肠道菌群变化比较

2.5 两组患儿不良反应比较 序贯组腹泻8例，乏力3例，食欲不振2例，不良反应发生率21.67%(13/60)。微生态制剂组腹泻2例，乏力1例，食欲不振1例，不良反应发生率6.67%(4/60)。微生态制剂组不良反应发生率明显低于序贯组(P<0.05)。

3 讨 论

PU患儿在临床中常表现为腹痛、呕吐、反酸、食欲减退等症状，不及时治疗可引起肠梗阻、消化道穿孔等的发生，严重影响患儿的生长发育[7]。目前认为，PU的发生原因较为复杂，其中HP感染为PU发生的重要因素，并可能介导PU治疗后的复发[8]。奥美拉唑序贯疗法为对HP阳性PU治疗的常用方法，HP清除率高于常规三联疗法，然而虽然前期阿莫西林的应用明显降低了细菌负荷量，提高了病原菌对克拉霉素的敏感性，但是该疗法仍会增加肠道菌群失调、胃肠功能紊乱的风险，且HP根除率提高有限[9-10]。此外，小儿的消化道和免疫功能尚未发育完全，可使不良反应进一步增加。有研究发现，微生态制剂应用于PU的治疗中，具有改善肠道菌群，提高治疗安全性等多重效果，但目前尚缺乏奥美拉唑序贯疗法联合微生态制剂在HP阳性PU患儿中的疗效分析[11-12]。

本研究发现，微生态制剂组对HP阳性PU患儿的治疗有效率明显更优，这可能是由于双歧杆菌四联活菌片为儿科常用的微生态制剂，双歧杆菌、粪肠球菌等为其主要有效成分，被机体吸收后，可有助于对肠道菌群的调控，对病原菌增殖产生阻碍效果，同时有助于肠道菌群紊乱的减轻，促进了治疗效果的提升[13]。

氧化应激反应和炎症反应在PU的发生发展中具有重要作用，MDA为衡量机体氧化应激反应的重要标志物，TGF-β1能够反映机体炎症反应严重程度[14]。本研究发现，治疗后，微生态制剂组的MDA、TGF-β1下降更明显，且HP清除率和溃疡愈合率更佳，这可能是由于双歧杆菌四联活菌片能够有效抑制HP尿素酶的活性，对HP在胃黏膜的定植、黏附等生理过程产生良好的阻碍效果，使应激反应和炎症反应下降，HP清除率提高[15]。此外，双歧杆菌四联活菌片内双歧杆菌可促进胃部碳水化合物的分解，使胃部pH下降，减少致病菌的增殖。粪肠球菌能够促进抗炎因子的分泌，使机体免疫力增强，进而使其机体炎症反应进一步下降，HP清除率提高[16]。微生态制剂组治疗后的复发率明显低于序贯组，可能是由于微生态制剂组HP清除率更高等因素相关，具体机制还需进一步研究。

本研究显示，治疗后，两组患儿的肠道菌群发生一定改变，B/E明显降低，但微生态制剂组明显优于序贯组，提示奥美拉唑序贯疗法可影响患儿肠道菌群的稳定性，联合应用微生态制剂有助于维持PU患儿肠道菌群的稳定性。这可能是由于序贯疗法中抗生素的使用使肠道菌群中部分对抗生素敏感的双歧杆菌等厌氧菌群下降，而肠杆菌等大量增殖，B/E发生改变[17]。同时，抗生素的使用还可增加耐药菌株的数量，使疗效降低。奥拉美唑的使用使胃酸分泌减少，胃肠道屏障功能受到影响，使病原菌感染的风险上升，肠道正常菌群进一步受到影响[18]。联合应用微生态制剂下，可补充肠道有益菌群，减少耐药菌的增殖，维持肠道菌群的均衡。也有研究发现，双歧杆菌四联活菌片中粪肠球菌可提高机体免疫力，芽孢杆菌能够在机体内产生缺氧环境，有助于厌氧菌的增殖，进而使肠道菌群的稳定性进一步提高[19]。

本研究发现，联合应用微生态制剂下，患儿的不良反应发生率明显较低，这可能是由于双歧杆菌四联活菌片能够平衡肠道菌群，同时，其经机体代谢后产生的有机酸，还可促进胃肠道的蠕动，进而使有害菌及其代谢产物水平下降，降低了不良反应发生率[20]。

综上所述，奥美拉唑序贯疗法联合微生态制剂治疗HP阳性PU，疗效确切，能够有效减轻机体炎症反应，促进HP的根除，降低复发率，维持肠道菌群的平衡，且安全性好，值得推广。