杨小娟（综述）李晓东（审校）

广东医科大学附属深圳南山区人民医院新生儿科 518052

新生儿败血症（neonatal sepsis，NS）是指病原微生物侵入新生儿血液循环并生长、繁殖和产生毒素而引起的全身性炎症反应，是新生儿时期主要致死病因之一［1-2］。资料显示，其发生率占活产婴儿的0.45%～0.97%，病死率为11%～19%，胎龄愈小、出生体重愈低，患病率及死亡率愈高［3］。因不同区域和年代而异，致病病原微生物亦有差别，我国主要以细菌感染为主［4］。根据发病时间（生后48 h、72 h 或7 d）［5］，新生儿败血症分为早发型（early-onset sepsis，EOS）和晚发型（late-onset sepsis，LOS）。新生儿感染初期症状、体征不典型，无特异性，尤其是早产儿，常易被漏诊和误诊。有研究指出，新生儿败血症诊治每提前1 h，可降低10%的死亡风险［6］。故密切观察患儿体征变化和借助辅助检查，有助于对新生儿败血症的诊治。目前病原菌培养仍是诊断败血症的金标准，但培养周期长，且假阳性率高，不利于早期诊疗工作。常用的生物标记物有C-反应蛋白（CRP）、血清降钙素原（PCT）、外周白细胞计数（WBC）等，CRP 常在感染后10～12 h升高，达到峰值的时间较迟，且其特异性不高［7］；PCT在感染后4 h开始升高，6～8 h达到峰值，若感染持续存在，则PCT持续在峰值水平。PCT虽在鉴别细菌导致的感染性疾病中更准确，但新生儿出生后第1 d可有生理性增加，直到72 h 后才逐渐下降，在生后3 d 内预测感染性疾病的特异度和敏感度均较低［8］。因此，需要既敏感又能快速获得结果的实验室指标，以指导临床诊疗。本文就白细胞介素-6（IL-6）和血清淀粉样蛋白（SAA）在新生儿败血症早期诊断中应用的研究进行综述。

1 IL-6与新生儿败血症

1.1 IL-6的概述 白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是一种具有多功能的糖蛋白细胞因子［9］，在机体的造血、免疫调节、炎症反应等过程中均起着重要的作用。

1.1.1 IL-6的一般特性 人IL-6基因是位于7号染色体上，全长5 kb，含4 个内含子和5 个外显子，成熟IL-6 由184个氨基酸组成，分子量为21～26 kD［10］。人体单核/巨噬细胞、内皮细胞、（B、T）淋巴细胞、成纤维细胞等多种细胞类型均可合成IL-6。有研究表明，IL-6 mRNA 在多数正常细胞中不表达，但在各种病因所致感染及炎症的情况下，感染血清中的IL-6 水平有不同程度的上升，其高低可以作为评估疾病严重程度及预后的指标［11］。

IL-6 具有多种生物学功能，促进肝脏合成急性期蛋白质（如CRP 和SAA），诱导T、B 淋巴细胞增殖和分化，使之成为具有分泌免疫球蛋白的免疫活性细胞，发挥免疫屏障功能。其他生物活性还包括促进杂交瘤/浆细胞瘤的细胞增殖，促进造血多功能干细胞死亡增殖和分化；加快巨核细胞成熟和产生血小板等［12］。它的许多生物活性是其致病性的根源。

1.1.2 IL-6 的生成机制 当机体受到感染后，不同的病原体及其产物与人Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）家族相互作用，刺激细胞内的核因子（necrosis factor，NF）-κB 和各种激酶，导致炎性细胞因子如TNF-α、IL-6、IL-8 等的产生和释放，IL-6 与其受体（IL-6R）的结合激活宿主细胞，并进一步募集由人类糖蛋白130（gp130）形成的二聚体，从而启动下游信号通路，激活单核/巨噬细胞、淋巴细胞及血小板等，启动炎症反应［13-14］。

1.2 IL-6 在新生儿败血症中的应用 在新生儿感染、缺氧和缺血的情况下，促炎细胞因子在组织损伤和器官衰竭的发病机制中发挥关键作用。IL-6是炎症细胞因子网络中的关键成分，研究显示，与CRP 和PCT 相比，IL-6 的优势是对感染的即时反应，其水平在2 h 内即可达到峰值［15］。Sun等［16］通过meta 分析评估IL-6对新生儿败血症的诊断价值，回顾分析31 项研究，包括1 448 例败血症婴儿和1 628 例对照组婴儿，计算出IL-6 的敏感性和特异性分别为88%和82%。此外，Mirzarahimi 等［17］通过对31 例生后第1周内入住NICU的早产儿进行横断面研究，分别在入院时、第3 d和第7 d检测CRP、IL-6和全血计数，他们观察到住院后第1 d和第3 d IL-6的均值明显高于正常值，第7 d的均值低于正常值，但差异无统计学意义；他们还发现IL-6水平的升高比CRP更早出现，并且敏感性和特异性均优于CRP，这与Wu 等［18］的结论一致。EOS 的感染常发生在出生前或出生时，有研究表明，在脐血中常检出高水平的细胞因子，与CRP 相比，脐血IL-6 对有感染危险因素的婴儿出生后立即开始治疗有较好的预测作用［19］。因此，IL-6 被认为是判断新生儿败血症早期的良好指标。Celik 等［20］研究表明，血培养阳性患儿的IL-6 均值为349 pg/ml，其水平高于临床败血症组和健康组患儿，其中革兰阴性菌组的IL-6 值较革兰阳性菌组增加了10倍，提示IL-6可作为区分新生儿败血症病因的参考因素。在Prashant 等［21］的研究中，发现在使用抗生素后，IL-6每增加1 ng/ml，24 h和48 h内的相对死亡率分别增加1.007 倍和1.009 倍，由此表明IL-6 是评估新生儿败血症预后的重要指标。

IL-6 在感染初期表现出较高的敏感性，但在24 h 后由于半衰期短而表现出较低的敏感性［7］，且IL-6 没有明确界限的标准值和检测成本较高，因此，在感染后期评估方面有局限性，不推荐单独使用，建议与其他白细胞介素及诊断标志物联合应用。此外，开展广泛的研究有助于规范白介素界限值在新生儿败血症早期诊断中的应用。

2 SAA与新生儿败血症

2.1 SAA 的概述 血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A，SAA）与C-反应蛋白（CRP）一样，均是急性时相蛋白（acute phase protein，APP）之一。在正常人体内，血浆SAA含量较低，一旦发生细菌、病毒、真菌感染等急性时相反应时，SAA 浓度可在4～6 h 内达到正常值的100～1 000 倍，当机体抗原清除后则迅速降至正常水平，一般认为SAA 水平与疾病的急性期及病情严重程度呈正相关，可作为多种疾病的诊断、预后或治疗随访指标［22-24］。

2.1.1 SAA 的一般特性 人SAA 基因定位于11 号染色体短臂上的超基因家族体，其分子大小为150 kb，由SAA1、SAA2、SAA3、SAA4 四个基因组成。SAA1 和SAA2 属于急性期基因，由炎症细胞因子诱导生成，编码急性期蛋白（A-SAA）；SAA3 是假基因，在人体内基本不表达，而SAA4 编码结构SAA（C-SAA）［25］。SAA 主要由肝脏细胞合成，肝外细胞巨噬细胞、上皮细胞、肿瘤细胞等也可合成。正常情况下，体内90%以上的SAA 由SAA4 构成，当机体受到急性刺激时，肝细胞主要分泌SAA1 和SAA2，编码A-SAA，最终合成SAA［22］。

到目前为止，SAA 具有多种功能，SAA 促进单核细胞和中性粒细胞的趋化作用，在免疫调节、脂质代谢和宿主防御等多种功能中发挥重要作用［26］。越来越多的证据表明，SAA 同时存在的促炎和抗炎效应在炎症反应中扮演着重要的角色。资料显示，SAA 是具有浓度依赖性效应，在炎症反应早期，低浓度（10～100 ng/ml）的SAA 不但可作为单核细胞和中性粒细胞的趋化因子，还可诱导细胞因子如IL-1β、TNF-α 和IL-6 及平滑肌细胞和巨噬细胞中的基质降解酶的表达来抑制炎症（促炎作用）；当严重的感染或炎症刺激持续存在时浓度达到1 000 ng/ml 或以上，SAA 则是主要通过诱导细胞因子IL-10和IL-1rn的表达发挥抗炎作用［25-27］。此外SAA 可抑制中性粒细胞氧化爆发，发挥抗菌和抗病毒的作用，作为细菌调理素和干扰病毒感染宿主细胞。高浓度SAA 还可抑制血小板活化和聚集及刺激内皮细胞增殖、粘附、侵袭、参与体内新血管的形成［25］。

2.1.2 SAA 的生成机制 当宿主发生感染或炎症刺激后，病原体及其产物分泌炎症介质（如脂多糖），刺激中性粒细胞、巨噬细胞合成大量IL-1、IL-6、TNF-α 等促炎因子，IL-6 自身或协同TNF-α 和IL-1 诱导肝细胞内的APP 基因转录合成SAA，SAA 诱导细胞因子和趋化因子，刺激粘附和趋化单核细胞、中性粒细胞等定向迁移，启动炎症反应［22］。

2.2 SAA 在新生儿败血症中的应用 如前所述，CRP的感染早期敏感性差、PCT 的生理性升高、IL-6的半衰期短等可影响新生儿败血症的早期诊断及病情评估。研究显示，SAA浓度可在急性感染期4～6 h内达到正常值的100～1 000 倍［22-24］。败血症常见病原微生物虽为细菌，但也可为病毒或真菌。研究发现，SAA 在细菌和病毒感染初期均会不同程度地升高［28］。在细菌感染性疾病中，SAA 的敏感性高于CRP，升高快、幅度大，SAA 水平持续高于100 mg/L 时可强烈提示细菌感染的急性期。有文献报道，在病毒感染性疾病中，SAA水平显著升高而CRP几乎不升高，因此两者同时检测有利于及早鉴别细菌和病毒感染，减少抗生素的滥用［29-30］。Hedegaard 等［31］对72 份关于生物标记物在预测新生儿败血症中的诊断价值的文章进行meta 分析得出，急性期SAA在发病时和发病后48 h均有较高的敏感性和高阴性预测值。Arnon 等［32］对166 例有败血症和非败血症的婴儿进行对照研究，发现败血症发生后0、8 和24 h，浓度为10 mug/ml 的SAA 显示出更高的敏感性（分别为95%、100%和97%）和阴性预测值（分别为97%、100%和98%），计算ROC曲线面积（AUC），得出SAA 的AUC 最大，提示SAA 是一个早期确诊败血症的可靠指标。在另一项研究中，Arnon等［33］报道，血清SAA 与CRP［敏感性（96%比30%）、特异性（95%比98%）、阳性预测值（85%比78%）、阴性预测值（99%比83%）］相比，SAA 升高更早、更快，治疗后的降低水平也更迅速，对预测EOS 具有良好的诊断准确性。岑臻与张丙宏［34］通过对危重症新生儿败血症的研究显示，新生儿脐血SAA 及CRP 水平与危重症程度均呈正相关关系（r值分别为0.713、0.805，均P＜0.05）；SAA、CRP 诊断新生儿危重症的敏感性分别为84.01%、72.12%，特异度分别为96.72%、90.58%，ROC 曲线下面积分别为0.941、0.904，提示监测SAA 及CRP 水平有助于早期诊断新生儿危重症，并为病情严重程度评估提供一定的依据。SAA 半衰期较短，只有50 min 左右［24］。国外有学者对42 例早产儿败血症进行研究，在首次怀疑LOS时及8、24和48 h后测定CRP、SAA、IL-6水平和WBC 计数［35］，发现早在败血症开始后8 h，上述指标水平在严重败血症的婴儿中就明显降低，两组患者在8 h的最早时间点之间的差异在SAA 中达到最大值，婴儿死亡率与8 h的SAA 水平呈负相关，这表明在败血症的最初症状没有临床改善的情况下，8 h SAA 水平的降低可能不是恢复的迹象，而是预后不良的预测。当感染控制、症状缓解后，SAA在疾病的恢复期迅速下降。国内户梅芳［36］的研究也进一步证实血清SAA、PCT、CRP 水平持续升高提示患儿病情严重及预后可能不良；当经过治疗后上述3 项指标血清水平降低，说明患儿病情得到有效控制，提示预后良好。

SAA 可作为独立的参考因素对败血症的病原学及炎症严重程度进行判断，同时也可作为治疗随访的指标，然而SAA 在众多疾病中的作用机制及其生物学功能目前尚未完全明确且缺乏统一的诊断标准，对SAA 的临床应用有一定的受限。

3 结论

新生儿败血症起病急，进展快，死亡率高，需要早期诊断并积极治疗。虽然血清SAA、IL-6、CRP 和PCT 等早期检测指标在新生儿疾病中的应用各有优缺点，联合检测及监测动态变化情况，有助于新生儿败血症的早期病原学鉴别诊断、病情监测及治疗效果、预后的评估。