肖霞 过雪丹 赵帆 黄培

南京医科大学附属无锡第二医院肿瘤科 214002

肺癌是发病率和病死率最高的恶性肿瘤，占中国总癌症发病人口的20%和27.3%［1］。其中约80%为非小细胞肺癌，一般表现为咳嗽、咯血、胸痛等症状，少部分患者可因肿瘤细胞产生内分泌物质而出现非转移性的全身症状，包括重症肌无力、多发性肌肉神经痛、骨关节综合征等。副肿瘤性肌炎综合征发病隐匿，在临床中容易引起漏诊或误诊。笔者在此报道1 例以皮肌炎为首发症状的非小细胞肺癌术后复发患者的诊治经过，为临床一线的医生提供参考。

1 病例报告

患者，女，70岁，既往无皮肌炎、肿瘤病史，否认相关家族史。2018 年5 月因反复咳嗽咳痰伴痰中带血2 月至本院就诊，CT 发现右下肺占位，大小约5.1 cm×5.3 cm，癌胚抗原（CEA）16.19 ng/ml，拟诊右肺癌，遂行胸腔镜下右下肺叶切除+淋巴结清扫术，术后病理：右下肺中分化腺癌，部分分化较差，术后分期pT3N0M0，表皮生长因子受体（EGFR）21 外显子L858R 突变，ALK、ROS-1 阴性。术后予含铂方案化疗4 周期，末次化疗时间2018 年9 月，后复查CT 无阳性病灶，CEA降至正常。

2019 年7 月因乏力伴低钾血症至当地卫生院就诊，补钾治疗期间发现肝功能异常，经多种保肝治疗后谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）仍有上升趋势，且诉有轻度双下肢酸痛无力症状，面颈部可见红斑及糠状脱屑，病因不明，无病毒性肝炎及药物性肝损证据，高度怀疑风湿免疫性疾病，遂转诊至本院风湿内科就诊。

2019年9月血液学检查提示：磷酸肌酸激酶（CPK）7 874 U/L，肌酸磷酸激酶同工酶（CK-MB）181.0 U/L，血沉8.0 mm/h，肌钙蛋白正常，风湿免疫抗体阴性，ALT 322 U/L，AST 3 144 U/L，乳酸脱氢酶（LDH）1 296 U/L，肌电图符合肌源性损伤，患者拒绝行肌肉活检，结合患者症状及肌酶升高、肌电图结果诊断皮肌炎。予糖皮质激素美卓乐（甲泼尼龙片）16 mg bid po 治疗后症状未见明显缓解，ALT、AST、CPK、CK-MB、LDH 仍有上升趋势。2019 年10 月复查：CEA 46.35 ng/ml，LDH 1 158.0 U/L，ALT 366.5 U/L，AST 191.6 U/L，CPK 2 422.9 U/L，CK-MB 139.4 U/L，胸腹盆增强CT 提示右肺门、纵隔及右侧锁骨上淋巴结肿大，考虑转移，肝左叶有1.8 cm的结节，考虑转移，左肺下叶可见磨玻璃小结节。结合肿瘤标志物及CT考虑肺癌术后复发，遂转至本科就诊。

该患者肺癌术后复发，伴右肺门、纵隔及右侧锁骨上淋巴结、肝转移，此时患者肝酶约正常值的5 倍，尽管血清胆红素处于正常范围，但使用抗肿瘤药物仍有风险，但考虑到肝酶升高与疾病本身有关，与患者沟通说明有肝功能衰竭致死亡风险后，患者仍要求积极治疗，遂于2019年10月底予易瑞沙（吉非替尼片）250 mg qd联合美卓乐16 mg bid po，同时密切复查肝功能。治疗后面部皮疹减退，双下肢肌无力症状逐渐缓解，肝酶下降。2020 年1 月复查：CEA 4.13 ng/ml，

LDH 445 U/L，ALT 138.0 U/L，AST 112 U/L，CPK 151.3 U/L，CK-MB 9.6 U/L，各项指标明显下降，CT 提示右肺门、纵隔及右侧锁骨上淋巴结及肝转移灶明显缩小，疗效评价PR（-40%）。目前已停用激素，出院后继续易瑞沙靶向治疗，病情稳定。

2 讨论

副癌综合征指那些非肿瘤侵犯直接引起的肿瘤相关解剖或功能异常，包括内分泌代谢异常、骨关节病变、皮肤组织改变及神经肌肉系统改变等。其中副肿瘤肌炎综合征与肿瘤发病密切相关且积极控制肿瘤后肌炎症状可以明显缓解［2］，发病隐匿，误诊率和漏诊率高，常发生于50岁以后，女性多于男性。有关副肿瘤肌炎综合征的发病机理目前研究甚少，Arouche Delaperch L 等［3］认为这可能与肿瘤引起的自身相关抗体抑制肌细胞的增殖和促进肌纤维的萎缩有关。Pinal-Fernand L 等［4］认为与肿瘤表达的自身抗原基因诱导机体自身免疫反应有关。肿瘤细胞因具有免疫原性可导致机体产生相应抗体，而这些抗体可能与肌肉、皮肤软组织中的相似抗原成分产生交叉免疫反应，从而导致皮肤肌肉组织发生炎性病变［5］。

接诊乏力伴低钾血症、肝功能异常的患者，首先在以下疾病中鉴别：药物性肝功能损害、病毒性肝炎、自身免疫性肝病，消化道疾病以及肿瘤肝转移。一开始接诊医生因措施有限未行进一步的检查明确病因，仅予保肝、补钾等对症支持治疗达2 个月，延误病情。庆幸的是在诊疗过程中发现患者出现面部皮疹伴有肌无力，怀疑风湿免疫性疾病并及时转诊。

依据Dalakas MC 和Hohlfeld R［6］提出的皮肌炎诊断标准：（1）进行性近端和对称性肌肉无力；（2）肌肉活检显示肌炎的特征性改变；（3）血清骨骼肌酶水平升高；（4）肌电图三联征改变；（5）典型皮肤改变。该患者临床症状典型，在无肌肉活检的情况下结合肌酶升高和肌电图改变可诊断皮肌炎。皮肌炎是一种主要以皮肤和肌肉病变为特征的以淋巴细胞浸润为主的自身免疫性疾病，确切的病因尚不明确，一般认为与遗传和病毒感染有关。

从皮肌炎的治疗来看，经过1 个月的甲泼尼龙治疗症状缓解并不明显，血清骨骼肌酶较前下降但并不理想。考虑与以下原因有关：（1）糖类固醇皮质激素剂量不够，按泼尼松标准剂量计算为0.5～2.0 mg/（kg·d）；（2）患者为难治性皮肌炎，需要长时间激素治疗控制，甚至需要采用免疫抑制剂；（3）肿瘤复发引起的肿瘤性皮肌炎常常治疗效果不佳。超过3%皮肌炎患者伴发恶性肿瘤，皮肌炎可先于恶性肿瘤出现，也可能同时或晚于肿瘤发生，皮肌炎的发病与恶性肿瘤明显相关，尤其是卵巢癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌以及非霍奇金淋巴瘤［7］。陈盼等［8］认为对于年龄大于50 岁，在确诊皮肌炎1 年内的患者应积极检测肿瘤相关指标。唐子猗等［9］认为皮肌炎容易合并恶性肿瘤，对高龄伴发典型皮疹、血沉水平升高的无关节受累的皮肌炎患者需进行恶性肿瘤筛查。

鉴于CEA 的升高进一步复查胸腹盆CT，发现右肺门、纵隔及右侧锁骨上淋巴结、肝转移。该患者右下肺中分化腺癌术后1 年余复发转移，既往无皮肌炎病史，此次肿瘤复发以皮肌炎为首发症状，且经激素单药治疗效果不佳，在积极抗肿瘤治疗有效的同时皮肌炎症状明显缓解，符合肺癌引起的副癌综合征的特点。关于副肿瘤性肌炎综合征的治疗，我们的目标必须是积极抗肿瘤治疗，同时给予糖皮质激素，治疗潜在的癌症通常是治疗副肿瘤性肌炎综合征最有效的方法。根据CSCO 指南对于EGFR21 突变的晚期NSCLC 患者一线首选EGFR-TKI 治疗。患者在易瑞沙联合美卓乐治疗2个月后症状缓解，血清骨骼肌酶下降，复查CT亦较前缩小，治疗有效。另外，在后期随访的检查中不仅可依据肿瘤相关抗原及影像学检查，亦可参考患者的皮肌炎表现及血清骨骼肌酶水平。

总之，笔者在此建议不仅应对肿瘤患者警惕副癌综合征的发生，而且要对皮肌炎的患者排除肿瘤的可能。值得一提的是，依据2018 年NEJ026 Ⅲ期临床试验研究［10］显示，对于EGFR 突变的晚期NSCLC 患者采用A+T 模式（厄洛替尼联合贝伐珠单抗）治疗效果更优，然而在皮肌炎患者应用抗血管生成治疗是否合适尚有争议，有待进一步的研究探索。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。