张金生

河南中医药大学第三附属医院，河南 郑州450008

近年来，虽然溶栓疗法、血管介入、血管取栓疗法等治疗脑梗死新技术在临床上广泛应用，但脑梗死患者的临床疗效并不理想。加之许多脑细胞保护剂的临床疗效不明显，虽然挽救了脑梗死患者的生命，但中风致残率却居高不下。最新研究发现：通过改善脑梗死后微环境、协调半暗带区微环境中各细胞群之间的相互关系，有利于提高神经细胞存活和损失组织的修复，对提高脑卒中临床疗效有重大价值［1-2］。项目组研究发现：随着脑梗死后微环境的改变，血瘀证在脑梗死区、半暗带区、梗死边沿区也表现出多态性。针对脑梗死后血瘀证的演变规律，适时通过中医药干预脑梗死后微环境的改变轨迹，可提高脑梗死患者临床疗效。

1 脑梗死后微环境的改变

微环境不仅对细胞存活、增殖、分化有支持作用，还是许多细胞因子和酶的储库、细胞间自分泌和旁分泌调节的必经之路和缓冲地带。研究发现：在神经细胞生存的微环境中，大量的细胞因子、生化因子（细胞因子、神经营养因子、黏附因子）、物理因子在神经细胞周围形成有利于细胞生长、增殖以及扩散的液体媒介。神经细胞与微环境的良性互动是维持脑功能正常的必要条件。但脑梗死后神经细胞周边的微环境出现异常，随梗死时间延长、缺血程度增加，微环境不断恶化，导致神经细胞大量死亡，造成脑组织损伤，导致脑梗死后遗留严重后遗症［3-4］。因此，根据脑梗死后微环境的演变轨迹，采取有效的针对性治疗措施，不仅可以及时使损伤区微环境恢复正常，降低神经细胞的死亡和脑组织功能损伤，也有利于降低中风后遗症发生。

1.1 脑梗死后半暗带区微环境改变半暗带区是指血栓形成或栓塞性缺血核心周围的缺血缺氧区域。半暗带与缺血中心区属于动态性病理、生理过程，梗死中心区脑组织损伤常不可逆。在缺血半暗带区恶化的微环境改善后，神经细胞具有可逆性。缺血中心即脑血流量降低严重的缺血区，在1小时内或更短的时间内发展至不可逆神经损伤；半暗带区是脑组织局部或全部血流灌注减少，脑血流量下降较轻，其发展至不可逆性损伤的速度较慢，需经数小时甚或1天才形成的缺血缺氧区域。脑梗死后半暗带区微环境演变主要由于脑梗死后导致供给大脑的葡萄糖和氧气锐减，引发了胞内复杂的级联反应，缺血、缺氧微环境会诱导氧自由基和其他活性氧产生，也产生大量炎性因子及相关细胞因子，炎症因子通过复杂信号传导通路进一步激活死亡细胞，释放多种炎性因子、炎症反应介质和促凋亡因子，导致细胞生存的微环境持续恶化，使受累组织出现缺血水肿、炎性渗出、坏死液化等病理变化［5-6］，加速神经细胞死亡而出现偏瘫、语言障碍、肢体障碍、吞咽困难等中风后遗症。

1.2 脑梗死后机体大环境的改变通过干预脑梗死后半暗带区微环境提高临床疗效已成为专家共识，但临床多重视从脑组织局部微环境入手，忽视调控机体大环境在脑梗死治疗中的作用。中风病的发生发展并非一蹴而就，多数脑梗死患者有着长期的动脉粥样硬化、血液流变学、血流动力学异常等情况。多数脑梗死患者均是在机体大环境的改变下引发脑微环境异常，导致脑血栓形成、梗死或出血等。即使在中风后遗症期，异常的机体大环境依然会成为中风再发的持续性危险因素。最新研究发现，半暗带区微环境的变化不仅与闭塞血管的部位、管壁的易损状态、对侧血管硬化程度有关，还与患者全身情况（有无高热、高血糖、高血压、呼吸道感染、脑小血管病）等有关。因此，脑卒中的治疗不仅强调局部微环境血瘀状态，还要关注全身大环境变化，才能有效提高中风临床疗效［7-8］。这也与《黄帝内经》“气相得则和，不相得则病”观点相一致。

2 从微环境的改变探讨血瘀证的多态性

2.1 血瘀证的多态性理论溯源张仲景在《伤寒杂病论》中首次提出“隐性瘀血”的表现形态，即体内有“宿血”而“不知”，把“隐性瘀血”的患者称为“蓄血”“宿血”之人，如“阳明病，其人喜忘者，必有蓄血，所以然者，本有久瘀血，故令喜忘。”柯韵伯注：“瘀血是病根，喜忘是病情，此阳明未病前证，前此不知，今因阳明病而究其由也……原其故，必有宿血。”《素问·痹论》首次发现了“不畅而瘀”和“不荣而瘀”是血瘀证的两种表现形式，如：“痹在于脉则血凝而不流”，指出“不畅而瘀”的发病与寒痹之邪有关；“病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不通”，指出久病气血不足易导致“不荣而瘀”。朱丹溪在《丹溪心法·六郁》提到“显性瘀血”，把凝滞不流、积结成块的血称为“死血”或“恶血”。王清任在《医林改错》中指出：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气，必停留而瘀”的观点，明确指出“不荣而瘀”是中风病的发病机制之一。叶天士在《黄帝内经》“隐性瘀血”理论基础上提出“久病血瘀”的病机演变机制。唐容川在《血证论》首次明确血液“离经致瘀”的观点：“其离经而未吐出者，是为瘀血，”“既是离经之血，虽清血鲜血，亦是瘀血”。虽然历代医家对“瘀血”理论有不同程度的描述，但多是对临床现象的描述和治疗经验的总结，仅仅是从一个角度和侧面而不是整体和动态去分析，从一个概念而不是疾病演变全过程去分析，缺乏对瘀血演变规律性的认识，导致瘀血理论存在内涵的模糊性和不确定性，致使“瘀血理论”缺乏对临床针对性的指导，也阻碍临床疗效提高。

2.2 血瘀证多态性再认识中医认为瘀血的发生发展是一个漫长的过程，瘀血既是病因，也是病理产物。在机体出现异常之前，瘀血作为病因和病理产物已经存在，只是发展过程较为缓慢，对机体阴阳失衡征兆尚未显现而易被忽视。瘀血在演变过程中呈现两种状态，显性瘀血状态：不通而瘀和离经而瘀；隐性瘀血状态：不畅而瘀和不荣而瘀。其中不通而瘀是指血脉一旦闭阻或血脉挛缩，脉络不通畅而形成机体瘀血状态。离经而瘀多见于急危重症患者，是指血液离经而积聚，或血液离经滞于经络腠理之间形成血瘀。不畅而瘀是指在各种致病因素的作用下，血液不能畅行脉络，即血行迟滞，运行不畅；或污秽沉积血脉，导致血液流通受滞而形成瘀血。不荣而瘀是指气血生化不足，血行无力导致组织、筋脉、肌肉失于精血荣养，阴阳失衡、脏气失和而呈现瘀血表现。

中风患者的显性瘀血是症状波动明显的急性期和亚急性期，但患者此时亦有隐性瘀血的病机存在，多呈现“不畅而瘀、不荣而瘀”的互结状态。这是由于血管阻塞，全身血流系统畅通恢复、局部损伤组织微循环建立尚需一定时间，导致脏器呈现不畅而瘀和损伤组织呈现不荣而瘀的状态，此时机体其他脏器可能表现阴阳平衡、气血调和的正常状态，但对脑梗死、心肌梗死则呈现低水平“阴阳平衡，气血调和”状态［9-11］。通过改善血行，从而调控不荣而瘀的状态，达到组织再生和加速机体生理机能修复的目的。

3 血瘀证的多态性与活血化瘀法的应用

活血化瘀法属于中医“消法”，强调“坚而削之，结而散之”。活血化瘀之“祛瘀血”是改善血脉功能的异常。通过优化各级血管功能，改善血液各成分的理化性状、凝血和纤溶功能、机体大循环和梗死区的微环境等，恢复心肌缺血、脑缺血和缺血缺氧微环境的异常状态，有利于血液正常代谢和治疗药物抵达病所。活血化瘀之“生新”强调对损伤组织更新和修复。作用机制为：①将阴阳失调的机体大环境改善为阴阳调和的环境，有利于干细胞正常的迁移、动员和循环；②改善脑梗死后微环境与半暗带区缺血缺氧状态，提高干细胞在半暗带区周围微环境中的存活率、分化率和增殖率，促进损伤组织再生和修复［12-14］。

中风急性期患者瘀血骤然形成，血管闭塞，继而引发全身的血流紊乱，表现为“不通而瘀”。此时，治疗以活血化瘀攻邪（强调祛瘀血）为主，用药多以峻攻、破瘀、通络、开窍之品。如临床急性期运用大量血塞通、灯盏花素；西医结合溶栓、取栓，皆为解除血滞而瘀状态之措施。亚急性期患者随着血滞而瘀状态的改善，病情得到控制以致逐渐恢复。血瘀的病机由“不通而瘀”转变为“不畅而瘀”合并“不荣而瘀”，或表现为三者并行的状态，既有不通而瘀带来的显性瘀血状态，又有血行不畅、血流缓慢而呈现全身隐性瘀血表现。如：困乏、无力、精神欠佳、肢体功能虽有一定恢复但仍不正常。损伤组织局部因不通、不畅致瘀的病机尚未解决，呈现出另外一种状态，即不荣而瘀。这种状态可以直接导致半暗带区细胞凋亡增加，自噬加重，死亡细胞增多，虽然机体有组织再生和修复表现，但仍然较弱，此时应以活血化瘀注射剂为主，辅以口服剂效果明显。对于恢复期患者，活血化瘀药物应用的争论很大，部分专家认为瘀血已经解决，持续运用活血化瘀药不仅无治疗作用，反而存在伤气耗血的弊端。项目组认为，在恢复期之后活血化瘀药物使用多呈现其生新功能，正是其生新功能推动着病情好转、机体康复。体现“生新”的“化旧生新”，不仅激活了机体潜在功能，亦推进了损伤组织修复和元气的再生。

4 讨论

目前有关脑梗死后微环境的改变与血瘀证的多态性报道较少，但通过干预微环境，提高活血化瘀方药临床疗效是未来研究的切入点之一。笔者认为：①重点揭示中医药干预脑梗死后微环境的改变与半暗带区周围细胞种群相互关系。②中医药优化了脑梗死后微环境中神经细胞、炎性因子、信号传导通路之间互联机制。③探索中医药优化机体大环境和调控局部微环境，提高脑梗死治愈率的内在机制。④需完善中医药干预脑梗死后微环境的改变与血瘀证的多态性与相关性，建立微环境-血瘀证-活血化瘀方药的数据库，为脑梗死实施个体化活血化瘀治疗，进一步创新和重构血瘀证与活血化瘀理论提供新的思路。