刘芳 刘辉

滨州医学院烟台附属医院消化内科 264000

据全球癌症统计数据报告，胃癌位居2018 年中国发病率第3位［1］。根据国家卫生健康委员会发布的《胃癌诊疗规范（2018 年版）》数据报告，全球每年新发胃癌病例约120 万，中国约占其中的40%［2］。另外有报道指出，在中国每年有1 500 万～1 600 万人死于胃癌［3］。胃癌的发生是多步骤、多因素综合作用的结果。慢性浅表性胃炎-慢性萎缩性胃炎-肠上皮化生-异型增生-胃癌的Correa［4］胃癌发展模式被学者广泛接受，慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生以及上皮内瘤变被认为是胃癌发生的一系列癌前病变。但由于其临床症状不典型，患者缺乏早期就诊意识，导致胃癌前病变检出率低，无法进行早期干预，多数患者进展到胃癌晚期才被发现，失去手术机会。目前胃癌前病变及胃癌诊断的金标准是胃镜检查及病理活检，然而，因胃镜检查是侵入性操作，患者耐受性差，使其很难成为一种普查方式。因此，寻找一种创伤小、患者接受度高且能够精准诊断胃癌前病变的生物标记物成为目前研究的热点。

1 胃癌癌前病变现代诊断生物标记物

1.1 尾型同源盒转录因子（CDX2） CDX2 在食管和正常胃黏膜上皮中不表达，仅在结肠和小肠的上皮细胞中表达，除消化系统外，其他各系统正常上皮内检测不到CDX2。Qin R 等［5］研究指出，CDX2 在正常胃黏膜及浅表性胃炎中不表达，在异型增生中的表达率为5.0%，胃癌中为48.2%，而在肠上皮化生中CDX2 表达细胞的比例高于异型增生和癌细胞，且差异有统计学意义。Kim HS 等［6］的研究表明，CDX2 在低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和肠型胃癌中分别有73.3%、85.5%、91.1%表达，在肠上皮化生的胃黏膜标本89.7%为阳性，而在正常胃黏膜不表达。以上研究提示，CDX2的表达可能预测胃癌前病变或胃癌的发生。CDX2有望成为肠上皮化生较好的预测指标。

1.2 MicroRNAs（MiRNAs） MiRNAs 是调节蛋白质编码基因表达的小非编码RNA 分子，具有高度的保守性。MiRNAs已经被用于多种癌症的预测、进展监测，如肺癌、卵巢癌、结肠癌和淋巴瘤等，近年来开始被应用于胃癌及癌前病变的研究。大约25.0%的人类MiRNAs 基因是成簇排列的［7］，人们对胃组织及血浆中的MiRNAs 水平的研究多以簇为单位。李军和周典伟［8］发现，胃癌前病变组织及外周血中miR-379 的表达量明显高于早期胃癌，可根据其表达量差异区分胃癌前病变及早期胃癌。Min J 等［9］的研究发现，与健康者相比，MiR-30a 在肠上皮化生和胃癌上皮细胞中表达下调。Chen J 等［10］也指出，miR-421 在癌前病变和早期胃癌患者血浆中的表达水平明显高于健康群体。一项对肠上皮化生、胃癌及健康人群中miR-17-92的研究指出，血清miR-17-92在肠上皮化生患者中的水平相对高于胃癌患者和健康对照组，肠上皮化生患者血清中miR-17-92 水平显著升高，而从最高水平下降时，可能提示癌症的发生［11］。徐雪等［12］的研究结果证实，胃低级别上皮内瘤变患者外周血MiRNA-106b和MiRNA-27a的表达量均高于慢性萎缩性胃炎和胃高级别上皮内瘤变及早期胃癌患者。此外，miR-196a［13］、miR-106a［14］等也被证明可作为胃癌前病变及胃癌的诊断标记物。MiRNAs在胃癌前病变-胃癌发生发展各阶段的表达并不完全呈递增递减趋势，因此对其进一步研究以明确其在各阶段的含量变化有助于早期发现胃癌前病变。

1.3 细胞因子 细胞因子分为促炎细胞因子（IL-1β、IL-1α、IL-6、IL-8、IL-12、IL-17、IL-18、TNF-α、IFN-γ 等）和抗炎细胞因子（IL-4、IL-10、IL-13 等），其中一些细胞因子具有双重作用（如 IL-10、IL-22 和 TGF-β1）［15］。细胞因子近年来在胃癌发生发展中的作用被广泛研究。Negovan A 等［16］研究表明，IL10T-819C、IL-8-251、IL18RAP917997、IL-22 rs1179251、IL1-B-511、IL1-B-3954、IL4R-398 和IL1RN是胃癌前病变发生的预测因子。Senthilkumar C等［17］的研究指出，与健康人群相比，慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生、异型增生和胃腺癌患者中TNF-α 过度表达，对TNF-α的监测可能有助于提前发现胃癌前病变。Buzzelli JN 等［18］研究提出，与健康者相比，在萎缩性胃炎、肠上皮化生和胃腺癌中，IL-11 的表达显著增加。由此推测，细胞因子可能成为胃癌前病变及胃癌预测的分子标记物。

1.4 长非编码RNA（LncRNA） LncRNA 是长度大于200 个核苷酸的非编码RNA 的一个重要亚型，本身无蛋白编码能力。以往对LncRNA 表达的研究主要集中于进展期胃癌，近年来越来越多的研究者开始关注其在癌前病变及早期胃癌中的表达。LOC389332 位于5 号染色体上，是一个内含子 LncRNA。Yu H 等［19］的研究指出，与慢性非萎缩性胃炎相比，低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、早期胃癌和进展期胃癌组织中LOC389332 的表达明显升高。LncRNA AI364715位于15号染色体正链，转录长度为131 nt。有研究提出，AI364715在胃癌组织中表达下调，并且在异型增生中的表达水平已经下调［20］。与胃癌相关的长非编码RNA1（LncRNA-GC1）是 RNA Pol Ⅱ的转录物［21］。Guo X等［22］的研究指出，胃癌患者的循环外体LncRNA-GC1 水平明显高于慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生患者，且lncRNA-GC1 可以有效鉴别胃癌前病变和健康人群。AF131784 是一种新型LncRNA。李琪儿等［23］的一项研究表明，与健康人群相比，在异型增生、早期胃癌、进展期胃癌中AF131784 均低表达。因此，通过对LncRNA 表达的研究可能提前发现胃癌前病变。

1.5 血管内皮生长因子（VEGF） VEGF 是血小板衍生生长因子家族中最活跃的血管生成因子，在肿瘤发生中起着重要的作用，包括VEGF-A、VEGF-C 和VEGF-D。Zhao WX 等［24］的研究指出，胃癌患者、胃癌前病变患者及健康者中血清VEGF-A、VEGF-C、VEGF-D 水平依次降低。一项在小鼠模型中的研究表明，与正常胃黏膜相比，萎缩、异型增生和胃间质瘤组织中VEGF 的表达显著增加；而在异型增生组织中VEGF 的表达显著高于萎缩组织［25］。VEGF 近年来成为人们广泛研究的热点，可能在胃癌前病变-胃癌发生中起重要作用，有望成为胃癌前病变及胃癌诊断的潜在生物标记物。

1.6 DNA 甲基转移酶 1（DNMT1） DNMT1 是 DNA 复制过程中的关键成员，它可以将DNA 甲基化模式从亲本DNA 链复制到新合成的DNA 链上［26］，他的主要功能是维持和稳定基因的甲基化。近年来，基因甲基化在胃癌发生发展中的研究逐渐成为热点。Ma TM 等［27］的研究指出，DNMT1 在慢性浅表性胃炎组织中几乎不表达，但在萎缩性胃炎伴肠化生和低级别上皮内瘤变组织中表达逐渐上调，在高级别上皮内瘤变和早期胃癌组织表达明显高于其他组织；提示DNMT1 蛋白的表达水平在胃癌前病变到胃癌演变过程中呈累积和渐进趋势。以往Sousa JF 等［28］的研究也指出，DMBT1 在正常胃黏膜中几乎不存在，而在肠化生和胃癌组织中表达上调。Garay J 等［29］研究证明，DMBT1 的表达在胃癌前病变的发展过程中逐渐增加。由此可以推测，DNMT1 在胃癌前病变-胃癌的发生发展中表达不同，提示其可能在胃癌前病变及胃癌诊断中具有重要意义。

1.7 某些抑癌基因 随着分子生物学的发展，人们开始重视各种基因在胃癌发生发展中的作用，并希望通过检测基因的表达来提早发现胃癌前病变。目前，国内外在抑癌基因方面研究较深入，早期生长反应-1（EGR-1）被认为是多种细胞的抑癌基因［30］。Park SY 等［31］提出，EGR-1在正常胃黏膜、轻度异型增生、重度异型增生、胃癌细胞中的表达随组织学分级的增加而增加。RUNT 相关转录因子3（RUNX3）是RUNXs 家族的一员，在正常的发育过程中发挥着重要作用，并通过肿瘤抑制活性抑制细胞增殖。有研究证明，RUNX3 在HP 感染相关的慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生和胃癌患者黏膜组织及血清中的表达均随病变程度的增加而增加［32］。ARID1A 位于 1p36.11 号染色体上，是 SWI/SNF 复合物的核心成员，有研究指出在慢性萎缩性胃炎、萎缩性胃炎伴肠上皮化生、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变、胃癌组织中的表达呈递减趋势［33］。肿瘤抑制素M（OSM）是一种主要由活化的巨噬细胞和T 淋巴细胞分泌的糖蛋白。OSM 能抑制黑色素瘤细胞的增殖，是一种抑癌基因。由于其在STAT3 信号通路激活中的作用，OSM 参与肿瘤免疫微环境的调节［34］。有研究指出，OSM 在慢性萎缩性胃炎、低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和早期胃癌中的表达水平逐渐升高。值得注意的是，从早期胃癌到进展期胃癌，随着胃癌的进展，OSM 强阳性表达率逐渐降低［35］。可以推测，对胃癌前病变-胃癌的发生发展各阶段基因水平的研究有望提高胃癌前病变及胃癌的诊断率。

2 总结

胃癌前病变-胃癌的发生发展是一个缓慢长期的过程，研究者提出若能早期诊断和治疗胃癌前病变有望阻断胃癌的发生。近年来，生物标记物作为新型的胃癌前病变诊断方法被广泛研究。本文仅就近年来研究较多的生物标记物进行综述。尽管上述生物标记物在胃癌前病变-胃癌发展不同阶段中有特异性表达，至今尚未找到一种理想分子为胃癌前病变所专用。上述研究大多为小样本，因此，未来仍需要大样本的生物统计学与临床实践来进一步验证这些生物标记物在胃癌前病变诊断中的作用。