王倩雯，姚昶

南京中医药大学附属医院 江苏南京 210029

浆细胞性乳腺炎（plasma cell mastitis，PCM）是一种非细菌性乳腺炎症，近年来发病率逐渐上升，临床多见于青春期后任何年龄段女性，且多在非哺乳期、非妊娠期发病，病人多有先天性乳头全部凹陷或线状部分凹陷。初期以乳头溢液、乳晕部肿块为表现，脓成溃破后脓液中可见粉刺样物质，迁延不愈，最终形成瘘管及窦道。大量浆细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞的浸润是浆细胞性乳腺炎的的标志[1]，提示患者局部与全身免疫调节异常可能是引起本病或影响本病预后的重要因素之一，并且在浆细胞性乳腺炎不同分期，炎症因子表达有明显差异[2]。

现代医学常采用外科手术治疗，药物治疗则包括抗生素及激素抗炎（如头孢呋辛、甲泼尼龙）及异烟肼、利福平、乙胺丁醇三联抗菌治疗。手术治疗虽然能缩短治疗时间，但会破坏了乳房外形；甲泼尼龙为糖皮质激素类代表药物，可与细胞内酶蛋白结合，减少炎症渗出；三联抗菌在缓解机体炎症基础上，还会抑制细胞免疫反应[3]，但药物也会带来相应的副作用。中医药在浆细胞乳腺炎的治疗中具有明显优势[4，5]，采用中药内服、外敷配合外治（药捻引流、切开、拖线等）手段，可以彻底治愈本病。任何疾病的发病与不发病，从中医角度来看，都是正邪斗争的结果，即“正气存内，邪不可干”。中医认为的正气，正好对应了西医的机体免疫系统，有研究证实[6]，中医药可以改善癌症患者的免疫状态，调控肿瘤免疫抑制微环境。由此看来，中医药有可能通过对相关细胞因子及炎症介质发挥作用，从而达到改善机体免疫的作用。但目前对此未有系统性总结，本文将从中医的病因病机角度出发，阐明浆细胞性乳腺炎与免疫的相关性，总结中医药对浆细胞性乳腺炎患者机体免疫的影响，现综述如下。

免疫与浆细胞性乳腺炎发展的相关性

1 基础研究

张大庆[7]通过将人的PCM病变组织制作成匀浆接种于雌性BALB/c小鼠乳腺处，成功诱导建立首例PCM小鼠模型，表明浆乳患者病变组织内含有介导本病发生的免疫原成分。陈凯[8]在此基础上建立了PCM家兔模型，临床发现细胞免疫增强剂胸腺肽治疗本病有效，PCM家兔注射该药物后CD4+升高、CD8+下降，CD4+/CD8+比值增高，细胞免疫功能增强，进而推断PCM更接近于一种细胞免疫疾病。Yang Liu等[9]研究发现PCM小鼠乳腺组织IL6/JAK2/STAT3信号通路活性升高，IL-6既是细胞因子又是炎症介质，能促进了B细胞向浆细胞的分化，参与全身的应激和免疫反应，而该通路的抑制剂AG-490可以逆转PCM的组织学表现，证实IL-6/JAK2/STAT3信号通路在PCM的发病机制中起着重要的调控作用。

2 临床研究

孙厚启、侯吉学等[10-11]研究发现IL-2在PCM组织中高表达，急性期尤为显著，IL-2、IL-4表达在不同分期组织中成负相关，说明Th1型细胞因子IL-2处于优势状态，而Th1细胞主要参与细胞免疫形成，进一步证实细胞免疫在PCM进展中的重要地位。苏莉[12]发现CD3、CD20、CD68在PCM中同时表达，CD3与CD20表达无差异，均高于CD68的表达水平，且三者表达水平与疾病分期、病程无关，反映了T、B淋巴细胞介导的细胞免疫与体液免疫在PCM中均发挥重要作用，巨噬细胞也参与其中，并且发挥了重要的免疫调节及抗原提呈作用。董玉[13]首次证实了ICAM-1存在于PCM的血管内皮细胞和乳腺导管上皮细胞表面，可直接/间接地调节乳腺导管上皮细胞的功能，在PCM中高表达。

浆细胞性乳腺炎病变组织周围有大量炎症细胞浸润，能够分泌大量免疫因子，介导特异性免疫反应，T、B淋巴细胞相关的细胞因子参与了PCM的发病过程，其中T淋巴细胞介导的细胞免疫占据了一定优势。上述研究总结发现，IL-2、IL-6、TNF-α为当前研究热点，IL-2在维持浆细胞性乳腺炎病变组织中Th1与Th2的平衡中发挥了重要作用，TNF-α作为参与全身性炎症反应的细胞因子，与PCM严重程度密切相关，IL-6/JAK2/STAT3信号通路在PCM的发生发展中起到了关键作用，而新发现的蛋白ICAM-1在PCM中的确切作用仍待进一步研究明确。

浆细胞性乳腺炎中医病机与免疫的相关性

1 肝郁为本

中医认为乳头属肝，乳房属胃，故病位在肝胃。卞卫和教授提出“肝郁为本因”，贯穿浆乳的发病始终[14]，肝主疏泄，调畅一身气机及水液代谢，脾胃运化亦有赖肝的疏泄功能，肝疏泄不及，肝郁化火，脾运不健，生湿化热，或过食膏粱厚味，胃中积热，皆可酿腐成脓，治疗应以疏肝清热为主。

中医五脏理论中的肝与机体免疫功能密切相关，丰胜利等[15]研究发现肝郁证小鼠免疫器官重量降低，提示肝郁后机体免疫功能下降，CD3、CD4细胞数量减少，CD4+/CD8+比值降低，血白细胞及淋巴细胞数量减少，细胞免疫功能明显紊乱。李聪[16]发现肝郁证模型大鼠存在“PRL-免疫系统-T细胞-JAK-STAT”调节异常，出现Th细胞向Th1方向的偏移，肝郁证发展中出现免疫功能由早期增强到后期减弱的变化。许辉等[17]发现肝郁证T、B淋巴细胞转化率均有明显变化，说明细胞免疫与体液免疫均有变化，且以体液免疫变化为主；脾虚证仅有T细胞活性的改变，以细胞免疫为主，且脾虚证与肝郁证的相关性很可能发生在抗原提呈阶段，尤其是在TH细胞接受抗原刺激引起活化的过程中。

2 （肾）阳虚为本

许芝银教授认为，浆细胞性乳腺炎属中医外科阴证疮疡范畴，初起阳虚为本，寒凝气滞，痰瘀互结，兼见血虚不荣，继而化热，可夹有热毒等证，提出温阳化痰、散寒通滞为治疗本病的基本原则，首选阳和汤。笔者认为“肾为先天之本”，乳头凹陷系先天禀赋不足所致，肾阳为元阳，主一身阳气，此处阳虚当以肾阳虚为主。

刘颖等[18]认为肾阳虚损可致免疫细胞能量代谢下降，凋亡增加，免疫细胞整体复杂度、淋巴受体多样性降低，温阳法对免疫系统具有调节作用。党照丽[19]发现肾虚质大鼠的免疫系统受到抑制，T淋巴细胞分泌减少，免疫稳态失衡。

中医治疗对自身免疫功能影响

1 内外合治

1.1 疏肝清热 陈豪[20]、张纾[21]均采用柴胡清肝汤加减结合外治治疗PCM患者，总有效率均为100%，陈豪研究发现，与正常健康女性组比较，PCM组CD4、CD8水平降低，IgG水平升高，PCM组治疗前后比较发现，CD3、CD4、CD4+/CD8+水平升高，IgA、IgG水平降低；张纾研究证实，PCM组治疗前以IFN-r、PRL升高最为明显，治疗后 CD3、CD8、IgM、IgA、IL-4、IFN-r含量明显降低（P＜0.05），PRL显著降低（P=0.01）。两研究均提示PCM患者免疫系统紊乱，柴胡清肝汤结合外治对患者外周血T淋巴细胞和免疫球蛋白具有调节作用，同时也能作用于神经内分泌因子PRL而参与免疫调节。欧柳菁[22]予中医组口服清肝解郁汤（脓成时切开引流），西医组予阿莫西林胶囊口服结合外治，疗程结束后，2组TNF-α、IL-6水平均低于治疗前，且中医组低于西医组（P＜0.05），中医组的总有效率为46%，高于西医组的37%（P＜0.05），不良反应率为2%，明显低于西医组的9%（P＜0.05），说明清肝解郁汤能有效控制血管内皮损伤，减轻病变局部的炎症反应。闫丽娅[23]予观察组口服清肝解郁汤，对照组口服阿莫西林治疗，14d后发现治疗组总有效率为95.56%，显著高于对照组的61.11%，两组患者IL-6水平均有降低，观察组更明显（P＜0.05），提示清肝解郁汤通过降低IL-6水平而进一步改善机体免疫功能。

尽管柴胡清肝汤与清肝解郁汤在组方有差异，但都基于疏肝清热的治疗原则。两方均通过降低PCM相关细胞因子表达水平，达到改善机体免疫系统紊乱状态的目的。笔者发现，柴胡清肝汤能够增强机体细胞免疫功能、改善局部免疫状态，清肝解郁汤则通过抑制体液免疫，阻断B细胞向浆细胞分化，避免机体产生过度的免疫应答，降低局部组织的炎症反应程度。上文提到，PCM更倾向于一种细胞免疫性疾病，值得注意的是，柴胡清肝汤能够降低PRL水平，而内分泌指标PRL被认为与PCM的复发相关[24]，可作为判定预后的重要指标。因此，笔者推测柴胡清肝汤的临床疗效可能优于清肝解郁汤。柴胡清肝汤主要药物为柴胡、黄芩、山栀、川芎、当归、生地黄、连翘，药理学研究发现：柴胡具有抗炎、抗病毒、增强免疫的作用；当归[25]可加速IL-2的产生，促进人体淋巴细胞增殖；栀子主要成分栀子苷抗炎作用具有广泛性[26]，不仅能改善炎症因子，还能激活T细胞介导的免疫应答；黄芩[27]有效成分黄芩苷能够控CIA大鼠Th17/Treg免疫平衡，使其向Treg偏移，改善大鼠关节炎症状，抑制JAK/STAT3信号激活；川芎[28]有效成分川芎多糖能提高脾脏和胸腺的指数，促进小鼠免疫器官的发育，从而增强机体的免疫功能；地黄提取物可显著提高免疫器官指数，提高IL-2和TNF-α水平，这些药物分别从不同方面发挥着免疫调节作用。

1.2 温阳化痰 林小颜等[29]设计观察组予加味阳和汤联合三苯氧胺治疗，对照组予三苯氧胺治疗，分别于治疗前及治疗3个月后检测2组患者血浆炎症因子 IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α 水平以及血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA及补体C3、C4水平。疗程结束后发现，观察组痊愈率及总有效率明显高于对照组，两组各炎症因子及免疫指标水平均较前降低，观察组降低程度较对照组显著（P＜0.05）。与单纯西药治疗相比，联合加味阳和汤能够增强疗效，降低交感神经兴奋性，进而降低各细胞因子及炎症介质水平。赵玲玲[30]等采用阳和汤合透脓散治疗浆乳，4个疗程（28d）后，症候积分较治疗前减少，总有效率为91.5%。血液指标（WBC、PRL、CRP、FSH、IL-1β、IL-6、TNF-α）较治疗前均有明显改善（P＜0.05），其中CRP、PRL及TNF-α降低最为明显。

阳和汤可以降低细胞因子IL-1α、IL-1β、IL-6、IL-8、TNF-α水平，IL-1α、IL-1β皆分泌于IL-1，是重要的炎症起始因子，能够控制机体炎症和免疫反应，同时还可以影响PRL表达，降低疾病治愈后的复发率。阳和汤的主要药物组成为：鹿角胶、桂枝、麻黄、熟地黄，姜黄、路路通等。药物研究证实：熟地黄[31]内含多糖物质，能够提高淋巴细胞（胸腺、脾等位置）扩展释放，可以促进T淋巴Th1和Th2细胞因子表达；白芥子[32]抗炎镇痛效果显著，部分有效成分能够吸收病变组织的渗出；麻黄[33]有效成分麻黄多糖通过抑制CD4+T淋巴细胞对自身抗原的识别与应答，有效控制已过激应答的免疫系统；姜黄有效成分8-姜酚对脾淋巴细胞和巨噬细胞及其经活化后的增殖与吞噬作用均有抑制作用；路路通[34]主要成分桦木酮酸 （又名路路通酸） 和没食子酸，主要通过降低毛细血管通透性，抑制炎性介质分泌，参与NF-KB信号通路等途径发挥抗炎效应。

1.3 化痰活血解毒 吴新妮[35]予观察组“化瘀解毒法”联合外治，具体药用赤芍、黄芩、连翘、蛇舌草、夏枯草、猫爪草、柴胡、土茯苓、黄芪、甘草等；对照组予奥硝唑结合外治治疗。2周后两组患者临床症候积分均较治疗前明显下降，观察组较对照组显著（P＜0.01），在改善乳房疼痛、红肿范围、同侧腋窝淋巴结肿大等方面疗效更好，且具有持续效应，4周后总效率由62.86%上升至97.14%。分析免疫指标发现，4周后观察组Hs-CRP由升高降至正常，CD3、CD4、CD4/CD8均由异常值恢复至正常值（除1例）。卢中原[36]效仿上法，以“化痰散结、清热解毒、活血化瘀”为基本治则，重用化痰解毒药，与健康对照组相比，PCM组治疗后自身抗炎因子IL10水平上升，促炎因子IL7、巨噬细胞移动抑制因子MIF均明显下降，三种因子均与T细胞相关，由T细胞分泌，参与与T细胞相关的免疫反应。研究表明PCM与免疫关系密切，药物能够调节细胞因子达到平衡状态，促进疾病痊愈。刘雄飞等[37]予观察组化瘀解毒法联合外治，自拟方：赤芍、山慈菇、柴胡、陈皮、丹参、夏枯草、土茯苓、黄芪、甘草、蛇舌草、猫爪草、连翘，对照组予外治联合奥硝唑口服。4周后，观察组总有效率为84.44%，高于对照组的55.56%，两组免疫指标CD3、CD4、CD8、CD4/CD8均较治疗前升高，观察组与对照组比较差异显著（P＜0.05）。

“怪病多痰，久病多瘀”，痰、瘀、毒既是病理产物，同时也是致病因素，在脏腑上与“肝脾气机”升降有关。临床多凭经验自拟方药，药物功效以化痰解毒活血为主，包括：赤芍、连翘、蛇舌草、柴胡、黄芪、甘草。通过上述研究发现，T细胞介导的细胞免疫对化痰活血解毒法表现出一定的特异性。分析其药物组成发现：赤芍有效成分芍药总苷具有抗凝血、抗血栓、抗肿瘤等作用；连翘有效成分有抗炎、抗菌等作用，通过诱生IFN-α发挥免疫调节作用；蛇舌草[38]化学成分主要是黄酮类化合物，不但能够增强NK活性，还能增强SC吞噬功能及体液免疫；黄芪有效成分包括多糖类、苷类、黄酮类等，可以从多个方面调节免疫，此处不作赘述。

2 外治

张缇、薛静娴等[39-40]研究表明，通过疮灵液冲洗、外敷创面后，肿块面积缩小，炎症指标TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4下降明显。研究表明，单纯换药中加入疮灵液能够明显提高临床疗效，降低患者的疼痛评分；疮灵液不仅能够降低局部炎症反应，而且能够使炎症因子水平较治疗前降低，对PCM的免疫应答有一定的作用。

疮灵液的药物组成为诃子、红花、大黄、黄蜀葵花等，药理研究表明[39]：诃子具有抑制炎症介质表达，降低IL-6等细胞因子水平作用；黄蜀葵花提取物能显著抑制TNF-α的基因表达、调控调节性T细胞亚群，抑制炎症反应在损伤部位的级联反应；红花有效成分红花黄色素能够降低血管内皮细胞炎症介质IL-6、IL-1β及TNF-α的表达；大黄的主要成分大黄素可以显著降低IL-6、IL-1β及TNF-α的含量，抑制IL-23/IL-17炎症轴、TH17细胞的增殖。我们发现，尽管实验设计中未纳入IL-6为观察指标，但是主要药物均降低IL-6水平，也从侧面印证其在PCM炎症反应中的重要地位。

讨 论

浆细胞性乳腺炎是非哺乳期乳腺炎的一种，又可称为导管扩张症。乳腺导管扩张后逐渐累及整个乳房，形成肿块，蕴热成脓，迁延不愈形成瘘管或窦道。中医称本病为粉刺性乳痈，一派学者认为本病缘因先天不足而致乳头畸形，加之后天情志失调，肝失疏泄，肝郁化火，土壅木郁，肝胃郁热，气血津液运行不畅，痰瘀互结，毒邪内生；另有学者认为本病发病根在素体阳虚，阳不化气，失于温煦，水液停聚，发为痰肿，血液瘀滞，痰瘀阻络；肝郁、阳虚为本，痰瘀毒为标，与肝脾气机升降失和，冲任不固相关，分别以疏肝解郁、温阳化痰、活血化痰解毒为基本治疗原则。

目前，国内临床观察指标集中在炎症因子IL-6、IL-1α、IL-1β 及 TNF-α，以及免疫因子 CD3、CD4、CD8、CD4/CD8，尚未涉及对重要信号通路IL-6/JAK2/STAT3以及蛋白ICAM-1的影响。通过总结以上临床研究，笔者发现，中医疗法可以起到双重调节作用，一方面能够增强机体细胞免疫功能，另一方面通过降低炎症因子水平，缓解局部炎症反应程度，使机体紊乱的免疫状态恢复平衡。内外合治对局部及全身免疫都起到了一定的调节作用，并且在改善细胞免疫功能方面表现出一定优势，这可能也是中医疗效优于西医手术治疗的原因，同时能够影响内分泌指标PRL水平，可以有效降低疾病治愈后的复发率。

但笔者也存在一定疑问：①目前临床观察的炎症因子指标，以IL-2、IL-4、IL-6、TNF-α 为代表，均在疾病急性期显著升高，随炎症反应程度下降而降低，提示中医疗法通过降低炎症因子水平而调节机体免疫，那么在亚急性期及慢性期起主导作用的细胞因子包括哪些，中医疗法又是如何干预而发挥作用；②中药方剂内的组成药物，经药理学研究证实都具有一定的抗炎及免疫调节作用，但成方煎熬成汤剂后作用的细胞因子尚不明确；③已有研究证实单纯换药中添加中药制剂疮灵液可以提高疗效，那么在内外合治基础上加入疮灵液，是否会进一步提高疗效；④细胞免疫在PCM发展过程中的地位越来越突出，T淋巴细胞相关细胞因子对中医疗法是否更加敏感，这仍需进一步探索；⑤国内关于中医疗法对IL-6/JAK2/STAT3信号通路影响的研究未有报道，这也是今后可以研究的方向。