饶志红 ，杨文明

1 安徽中医药大学 安徽合肥 230031

2 安徽中医药大学第一附属医院 安徽合肥 230038

3 新安医学教育部重点实验室 安徽合肥 230038

阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD） ，又名老年性痴呆，属于神经系统退行性疾病，常隐匿发病，病情进行性加重。临床主要表现为记忆力减退、失认失算、日常生活能力下降、精神行为异常等。目前普遍认为AD是导致老年人无法进行日常生活的最常见疾病，同时也是造成老年人死亡的重要原因，粗统计约居第五位。根据相关数据，世界卫生组织（WHO）指出AD好发年龄为65岁以上，其中患病率约占该年龄段总人数的4%～7%，随着年龄增长，AD患病率也随之上升年龄，每增加6.1岁，患病率升高1倍。根据流行病学调查结果，随着我国人口老龄化进一步发展，AD患者将明显增加，到2030年为止，预计我国AD患者将超过1000万例［1］。

西医学尚未明确提出阿尔茨海默病的发病机制，目前西医治疗以乙酰胆碱酯酶拮抗剂、N-甲基-D-天冬氨酸受体抑制剂为主要治疗药物，但均不能延缓病情进展，同时毒副作用大。脑代谢赋活剂等药物的治疗效果均不明显，大部分的药物研发都以失败告终[2-3]。而作为与现代医学具有同等地位的中医学，对于AD的治疗效果日益明显。杨文明教授从医30余载，为岐黄学者、国家中医药管理局第六批名老中医药专家学术经验继承工作指导老师、国家中医药领军人才、国家中医药管理局重点专科带头人，对于治疗AD具有独特的学术思想和丰富的临证经验。现整理如下。

提出“本虚—痰瘀致呆”发病机制

1 病位不独在“肾”，而在“脾肾”

阿尔茨海默病主要表现为认知障碍、记忆减退、精神异常等，可将其归纳为中医“痴呆”范畴。《景岳全书》中最早将之称为“痴呆证”。清代张志聪在《黄帝内经·灵枢集注》提出：“人始生先成精者，本于先天水火之精气而先生两肾，脑为精髓之海，肾精上注于脑而脑髓生。”《初生杂症论》言：“肾主骨髓，脑为髓海，肾气不胜，所以脑髓不足。”年龄渐增，肾精逐渐亏虚，最终导致髓海空虚，脑失所养，神明失司，因而可见痴傻、呆滞等症状。

张伯礼教授[4]认为老年性痴呆发生发展的根本原因肾精亏虚，髓海渐空，治疗上强调补本虚，治肾为要。

王永炎院士[5]也认为肾虚是早期痴呆病机发展的基础，肾脏虚衰，脑髓失养，以致髓海空虚、髓减脑消而成痴呆。

肾内精气不足，无以充养脑髓，神机失养，则致“痴呆”，即“肾虚致呆”，此为大多数人推崇的观点，而杨教授认为痴呆病位不独在“肾”，而在“脾肾”，“脾肾两虚”为痴呆的病机基础，“肾为先天之本”，我们需要重视“补肾”，但“脾为后天之本”，我们更需要重视“健脾”，即脾肾同治。

王清任提出：“灵机记性在脑者，因饮食生气血……化而为髓……盛脑髓者，名曰髓海。”《胸膈门·健忘》：“思伤脾，神不归脾，亦令转盼遗忘。”脾位于中焦，主要的生理功能之一是运化水谷精微。《黄帝内经》言：“五谷之精液和合而为膏者，内渗入于骨空，补益脑髓”，“谷入气满，淖泽注于骨，骨属曲伸，泄泽，补益脑髓”，脾失运化，无以升清，则无法向上转输水谷精微，脑失濡养，从而导致痴呆。脾肾两虚，以致气血生化无源，上不能滋养清窍，下不能充养肾精，进而导致脑髓空虚，以上共同导致痴呆。

2 病理因素以“痰瘀”为主

历代医家认为痴呆的病理因素包括气、火、痰、瘀等。“邪入于腑，即不识人”张仲景在《金匮要略》中如此写道。

部分医家总结出心肾两虚、心虚为主是痴呆的主要病机。“夫人之一身，肾之液谓之精……人有精而后有神，今人之虚损，皆出于心肾……今心既受病，则神不守舍，日则有怔忡健忘……”《虚损启微》：“健忘，心血不足，而痰与火乱其神明也。又肾不足而志衰，不能上通于心也。”《心脏门·心健忘》：“夫健忘之病，本于心虚，血气衰少，精神昏愦，故志动乱而多忘也。盖心者，君主之官，神心伤则喜忘。”中医素有五劳、六极、七伤的说法，“五劳者，心劳则悸惕善忘”，孙思邈在言七伤时提出“心伤善忘”。

大部分医家指出气血、瘀血、七情内伤等均可以导致痴呆。邹澍在《本草经疏》中提出“健忘，属气血两虚”。医圣张仲景在《伤寒论》中曾指出“所以然者，本有久瘀血，故令善忘”，认为由于“气血凝滞脑气，与脏腑之气不能相接”而导致痴呆。《素问识·诊要经终论篇第十六》：“伤肝气也，心失其母，则神有不足，故令人惕然，且善忘也。”

王永炎院士[6]认为本病以“本虚标实”为其病因病机，其中标实者以气、火、痰、瘀等为主，不管为虚为实，均能导致脏腑功能失调，神机失用而发病。

杨文明教授[7]熟读中医经典并根据自己多年的临证经验总结出“痰瘀同源”理论。杨教授认为痰浊、瘀血同出一源，痰来自水湿津液代谢障碍所致，瘀是由于气血运行受阻所致，瘀血存在于体内，久留不去，易导致痰浊内生；而瘀血积久，亦可致痰。赵献可谓：“痰也、血也……一物也”。

痰浊、瘀血出现以后，可单独致病，但临床上两者常相互交结在一起，从而导致疾病发生发展。

跟随杨教授学习两年余，门诊接触124例明确诊断为AD患者，年龄均在六十岁以上，四诊合参，除有脾肾两虚的表现，标实以痰瘀交结为主的占总人数的82%，因此，杨教授认为痰瘀交结是AD的病机关键。杨教授指出，脾为“后天之本”，气血生化之源，主运化，故脾失健运，水谷精微则凝聚成痰，故言“脾为生痰之源”。“肾为生痰之本”，肾寓水火，肾阳亏虚，蒸腾气化功能失司，水谷津液留滞而生痰浊；或肾阴亏虚，阴虚内热，炼津为痰。

立法制方逆转虚实病机

1 立法——确立AD的治疗原则

杨文明教授[8]认为AD非单一因素致病，病因虚实交杂，虚实致呆。一方面，脏腑功能失调，以脾肾两虚为主，可导致痰浊、瘀血等的产生，即因虚致实；另一方面，痰瘀互结可以影响气血津液的化生和运行，导致本虚明显加重，即因实而致虚。

杨教授认为，AD是一种进展性发展的神经系统退行性病变，具有本虚标实的特点，根据这一特性，临床治疗应以补肾健脾为主，继承了新安医家“固本培元”思想，重视以脾肾为对象，脾肾并治，以益气健脾、补肾益精等为其基本治法，同时兼以豁痰、化瘀。中医的基本特点是整体观念和辨证论治，这也是中医与西医的不同之处。人体是一个整体，AD患者发病除脾肾两虚这一根本病因之外，同时包括痰浊蒙窍、瘀血内阻等，需辨证论治，即在补肾健脾的基础上，根据患者的临床表现证型，予以豁痰开窍、活血化瘀等对证治疗。如患者伴有不欲饮食，腹满头重，舌质淡，苔腻，脉滑，则需豁痰开窍、健脾化浊；伴有面色晦滞，肌肤甲错，舌质暗，舌下络脉曲张，脉细涩，则需活血化瘀、开窍醒脑等。

2 制方——智脑胶囊

杨文明教授依据以上理论，结合自己多年的临床实践总结，经多年临床反复验证，最终创制了治疗本病的中药复方——智脑胶囊。此方由黄精、黄芪、党参、石菖蒲、川芎等组成。

黄精具有补肾填精、益气养阴健脾之效。《雷公炮制药性解》：“味甘，性平无毒，入脾肺二经。补中益气，除风湿，安五脏，驻颜色，久服延年。”“黄精……补血补阴而养脾胃是其专长。”[9]《本草备要》指出黄精“填精髓，助筋骨”之效。现代文献总结出黄精具有抗自由基损伤、抗氧化、抗衰老、抗AD等作用，显示出重要的神经保护功能[10]。黄精总皂苷可以显著改善东莨菪碱所导致的小鼠记忆获得障碍，同时可以有效减少小鼠避暗错误次数[11]。

AD的病理性质有虚实之分，以脾肾两虚为本，以痰瘀为实，即本虚标实。黄芪一方面可“补诸虚不足”，另一方面黄芪素有“补气之长”之美称，气能行血，血瘀为AD的病机关键，治疗上需重视益气活血，临床上可重用黄芪。同时现代研究结果显示黄芪可调整血流动力学，缓解机体氧化应激，如减少缺血脑组织的自由基含量，同时可以阻止或逆转海马神经细胞凋亡，改善神经功能[12]。

党参性味甘平，具有益气健脾，补血生津之功效。现代研究表明党参提取物具有保护神经细胞、提高学习记忆能力、清除自由基、抗氧化等作用[13]，同时党参多糖在一定程度上能够阻碍tau蛋白的过度磷酸化[14]。

党参、黄芪同用共奏健脾补肾之功，体现了新安医家“固本培元”思想。汪机指出“参芪，不惟补阳，而亦补阴”[15]。《本草纲目拾遗》指出“党参功用，可代人参”，故现临床上多用党参代替人参。

石菖蒲“味辛气清，味辛则利窍，气清则通神，以之而治易忘，斯近理矣。”《卫生易简方》：“治健忘，用菖蒲为末，酒调方寸匕服，常服聪明益智。”石菖蒲通过抗自由基氧化、抑制神经细胞凋亡等，发挥保护神经元的作用，从而改善学习记忆能力[16]。Liu SJ等发现石菖蒲中的β-细辛醚可拮抗体内β-淀粉样蛋白（β-AP）神经毒性，改善小鼠的学习记忆能力[17]。

川芎为“血中之气药”，具有活血化瘀、行气开郁之效。

以石菖蒲豁痰开窍、温化痰浊，川芎行散瘀血，从而痰浊得化，瘀无可生，从而痰化瘀去。

杨教授所带领的团队，自十多年前即开始研究智脑胶囊的作用机制，通过大量动物实验表明智脑胶囊可有效改善动物的学习记忆功能[18-23]，并将其中的成分应用于临床。笔者跟随杨教授学习已有两年余，随访100例明确诊断为AD的患者，以智脑胶囊中的成分为主方，随症加减，结果显示其中86例临床治疗有效，患者随访几周后MoCA评分及MMSE评分均有所降低，记忆改善，能进行简单计算等。剩余12例中，8例处于重度痴呆阶段，改善效果不明显；另外6例没有继续随访，中止研究。因此，智脑胶囊对于轻、中度痴呆的AD患者，临床治疗有效。众多研究结果表明，β-AP沉积数量越多，则AD越严重，即两者之间的关系呈正相关。研究结果显示，实验性AD模型大鼠皮层、海马CA1区有大量的β-AP沉积，治疗后，智脑胶囊组皮层及海马CA1区的β-AP沉积数量和截面积均明显减少，表明通过使用智脑胶囊可以使实验性AD模型大鼠皮层、海马CA1区的β-AP沉积得到抑制和清除，海马损伤的神经元和大脑皮层得到修复及保护，进而提高学习记忆能力[24]。

验案举隅

患者男，65岁，因“记忆力减退2年余”于2019年3月12日初诊。患者2年前无明确原因下出现记忆力减退，未予治疗。后症状渐进性加重，性格改变，曾经认识多年的人难以记起对方的姓名，早上发生的事即难以记起，刚讲过的话即忘记。2019年02月23日入南京脑科医院就诊，查颅脑MRI平扫提示“脑萎缩、双侧海马萎缩”，诊断为“阿尔茨海默病”，予药物（具体药物不详）对症治疗，症状改善不佳。刻下症：表情呆板，沉默少言，失认失算，面色晦黯，腰酸膝软，神疲乏力，饮食欠佳，睡眠尚可，大便秘结，3-4日/次，小便频数。舌质暗，舌边有齿痕，苔白腻，脉沉涩。既往无异常毒物接触史，无高血压病、脑梗死、冠心病等病史，无食物过敏史，无药物过敏史。专科查体：神清，语利，100-7=？四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，脑膜刺激征（-），颅神经（-），生理反射存在，病理反射未引出。

中医辨病为“痴呆”，证属脾肾两虚、痰瘀交结，治宜补肾健脾、豁痰化瘀，自拟方：黄精20g，肉苁蓉30g，熟地 12g，山茱萸 12g，制首乌 6g，桑螵蛸 20g，益智仁 20g，山药 30g，茯苓 12g，白术 8g，苍术 8g，石菖蒲12g，郁金10g，川芎10g，丹参30g。每日一剂，水煎取汁，早晚两次服，每次200ml，共7剂。

二诊（2019年03月19日）：患者失认情况稍有好转，四肢不温，饮食有所改善，大便1-2日/次，小便次数减少。舌质暗，舌边有齿痕，苔白腻，脉沉涩。中药上方黄精加量至30g，白术加量至10g，制首乌加量至10g，去苍术、川芎，加黄芪30g，桂枝10g。连服7剂。

三诊（2019年03月26日）：患者记忆力及失认情况均有所改善，大便每日能解，小便调。舌质暗，舌边有齿痕，苔白腻，脉沉涩。中药上方去桂枝，加白芍10g，远志 10g；余药继服。

按：本例患者年愈六旬，为老年男性，肾精亏虚，精亏髓消，无以充脑；“阳明脉衰”，脾失运化，难以“散精”、“溢精”于脑，故发“痴呆”。脾肾亏虚，元阳不足，气血衰少，髓海空虚，神机失养，可见记忆减退，失认失算，词不达意；脾肾两虚，则腰膝酸软，食少纳呆；脾阳不足，脾失健运，则饮食欠佳、四肢不温，大便秘结；肾阳亏虚，肾失固摄，则小便频数。本病虚实夹杂，本虚标实，即以脾肾两虚为本，以痰浊、血瘀为标，故治宜补肾健脾，兼以化痰开窍、活血化瘀。方中黄精、熟地补肾健脾，益气滋阴。山茱萸既益肾精，又助肾阳，为平补阴阳之要药；石菖蒲醒神益智、开窍豁痰；川芎活血祛瘀，行气开郁；患者肾阳亏虚，肾失固摄，小便频数，予“缩泉丸”中益智仁、山药，佐以桑螵蛸固精缩尿；山药“镇心神，安魂魄，主健忘，开达心孔，多记事”；“白术温而有汁，正是水火相交之物，故正补脾经；“茯苓淡能利窍通便，不走精气，为除湿行水之要药，乃养神益智之佳品”；山药、白术、苍术、茯苓均有健脾之功，“脾为生痰之源”，脾气健运，使痰浊无生成之源；“一位丹参散，功同四物汤”，丹参活血而不伤正，祛瘀生新；“气能生血”，予黄芪以补气生血。临证时根据患者的临床表现随症加减。