王 超 综述 丰育功 审校

脑水肿是多种神经病变出现的严重并发症，是导致病人死亡的常见原因[1]。传统的脑水肿分类包括血管源性脑水肿、细胞毒性脑水肿、流体静压性脑积水、低渗性脑水肿、间质性脑水肿，其中血管源性脑水肿在多种脑损伤所致的脑水肿中占重要地位。缺氧诱导因子1-α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）、血管内皮生长因子-A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）、基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）在血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏和血管源性脑水肿的形成中起着关键作用。本文就HIF-1α、VEGF-A、MMP-9 在血管源性脑水肿中的作用机制进行综述。

1 HIF-1α与血管源性脑水肿的关系

HIF 也被称为芳烃受体核转运蛋白，由两个基本螺旋-环-螺旋家族的蛋白亚基组成：一个是氧调节的α亚基，另一个是氧独立的β亚基[2]。HIF 的α亚基有三个亚型，在脑缺血缺氧性损伤中表达最广泛并占功能主导地位的是HIF-1α。在常氧状态下，HIF-1α亚基被脯氨酰4-羟化酶（prolyl 4-hydroxylase，PHD）和缺氧诱导因子抑制因子（hypoxia inducible factor inhibitor，FIH）羟基化，使其对希佩尔林道肿瘤抑制蛋白的结合敏感，并导致E3连接酶的募集，然后使HIF-1α亚基被泛素依赖性蛋白酶体降解，失去生理活性。在缺氧状态下，PHD和FIH 活性受到抑制，使HIF-1α免于被酶解，从而保持稳定。HIF-1α数量增加，并进入细胞核与HIF-1β结合，形成异二聚体。这种异二聚体最终与缺氧反应元件结合形成转录复合物，调控转录多种下游基因[3]。Benita 等[4]报道HIF-1α调节缺氧时81 种基因表达，其中包括涉及血管生成、血管渗透性、糖酵解、线粒体功能和细胞存活和凋亡的多种基因。

HIF-1α具有双峰表达模式和功能双向性。在大鼠大脑中动脉闭塞模型中，HIF-1α的mRNA和蛋白质从缺血性卒中发作时开始增加，在大脑中动脉闭塞后6 h 达到峰值，并逐渐降低直至24 h，在72 h观察到第二个峰值，而后逐渐降低[5]。……