汪枫桦 陈洁琼 孙晓东

上海交通大学附属第一人民医院眼科 上海眼视觉与光医学工程技术研究中心 200080

从20世纪90年代早期开始，基因治疗开始进入临床试验阶段。近十年来，新的基因载体、基因编辑技术以及细胞生物学和免疫学研究取得了较大进展，为基因治疗的安全性和有效性提供了支撑。2017年，作为全球首个遗传性视网膜疾病(inherited retinal diseases，IRDs)的基因治疗药物，用于治疗先天性黑矇的RPE65基因产品Luxturna获得美国FDA批准，开创了基因治疗的新篇章。目前，基因治疗从实验室走向临床，掀起了新的医学革命，而加深对罕见遗传性疾病自然病程的认识、保障病毒载体的安全性、临床级病毒载体的制备及其标准的建立、临床研究终点观察指标和伦理监管，均是基因疗法临床实践和疗效评价中面临的关键问题和挑战。因此开展IRDs相关的基因治疗临床试验须首先充分考虑上述问题，完善诊疗体系，建立合理可循的制度和规范化流程。

1 对IRDs临床特征和自然病程的全面了解是开展基因治疗的前提

目前基因疗法是改善IRDs患者视功能有效且可行的方法，但基因疗法的实施需基于对IRDs发病机制、自然病程、临床特征和遗传规律的深入认识。2018年，美国FDA《视网膜疾病的人类基因疗法指南》中第1条明确指出，深入研究IRDs的临床特征和自然病程是基因治疗药物研发的重要前提和基础。虽然近年来基因测序技术取得了长足进步且检测成本大幅下降，但IRDs具有高度遗传异质性和临床异质性[1]，因此与其他眼科常见病相比，IRDs患病率较低，患者年龄段跨度大，临床表型差异大，基因突变类型多样化，综合的基因诊断和临床诊断过程复杂且相对不明确。……