周蔚然（综述） 赵 栓 丁小强（审校）

（复旦大学附属中山医院肾内科 上海200032）

Hippo信号通路在各物种之间高度保守，通过调控细胞增殖-凋亡平衡在维持组织稳态和器官形态方面具有重要作用［1-5］。目前已经证实Hippo信号通路参与心脏、肝脏及肠道等多种器官损伤后的再生修复过程［6-8］。近年来，Hippo信号通路在肾脏疾病中的作用得到越来越多的关注。深入理解Hippo通路在肾脏损伤后发挥的作用及其机制，将有助于找到Hippo通路的相关靶点，为急慢性肾脏病的治疗提供有效的治疗策略。

Hippo信号通路的组成和生物学功能

Hippo信号通路的组成在哺乳动物中，Hippo信号通路是哺乳动物不育系20样激酶1/2（mammalian sterile 20-likekinase 1/2，MST1/2）、大肿瘤抑制激酶1/2（large tumor suppressor 1/2，LATS1/2）、Yes激 酶 相 关 蛋 白（Yes-associated protein，YAP）/含PDZ结合基序的转录共激活因子（transcriptional co-activator with PDZ-binding motif，TAZ）组成的三步激酶级联信号通路。Hippo信号通路的激活过程为：MST1/2与调节蛋白SAV1（salvador homolog 1）结合，磷酸化激活LATS1/2，LATS1/2与 调 节 蛋 白MOB1（Mps one binder kinase activator-like 1）结合进一步磷酸化下游分子YAP/TAZ，磷酸化的YAP并无活性，滞留在细胞质中，随后通过泛素蛋白酶体途径降解。而当Hippo信号通路受到抑制，YAP去磷酸化激活，入核与TEA转录因子（TEA domain transcription factor，TEAD）结合，启动下游靶基因的表达［9］（图1）。

图1 Hippo信号通路示意图Fig 1 Principle of Hippo pathway

Hippo信号通路的生物学功能YAP和TAZ

是Hippo信号通路中的两个共激活转录因子，入核后通过结合序列特异性转录因子TEAD 1～4来调节 下 游 基 因 表 达［10］。TEAD结 合YAP的S94A位点并且显著增强YAP的转录活性，该位点的突变则抑制Hippo通路下游基因的表达［11］。TAZ是YAP的旁系同源物，和YAP具有约50%的序列同源性和相似的结构［12-14］，但是两者的功能并不完全相同，敲除YAP导致胚胎早期死亡或者卵黄囊血管生成缺陷，而敲除TAZ后导致小鼠罹患囊性肾脏疾病［15-16］。……