刘 辉，敬碧珍，尹 欢，杜晓秋

随着社会人口老龄化、生产工业化及环境恶化的不断进展，近年来慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD)发病率呈现逐年升高的趋势，患者多表现出不完全可逆的进行性气流受限[1]，劳动能力基本丧失且生活质量低下，通常住院持续接受治疗。尽管包括β2受体激动剂、糖皮质激素等在内的药物对AECOPD的治疗作用目前已被充分证实[2]，但是患者气道黏膜炎症损伤较为严重，诸如真菌类病原体可借机侵入并造成感染，加之院内抗生素滥用情况越发普遍，真菌耐药性显著增强[3]，使得此类患者治疗难度加大。肺病患者一旦发生肺部真菌感染(pulmonary fungal infection, PFI)将导致原发疾病治疗效果受限，不仅延长治疗周期与住院时间，还可一定程度提高感染其他病原体加重病情的风险，严重者可危及生命。对此，本研究旨在分析AECOPD患者继发PFI的高危因素，以期为临床感染控制工作提供参考。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取2017年1—12月于我院接受治疗的AECOPD患者，根据住院期间继发PFI情况分为感染组29例与对照组(未感染)113例。纳入标准：患者临床症状、呼吸力学测试及影像学检查结果符合AECOPD诊断标准[2]；年龄≥18岁；3次深部痰培养病原学检测结果为真菌阳性者纳入感染组，否则纳入对照组。排除标准：合并气道异物、肺外感染、心血管疾病、血液系统疾病、自身免疫性疾病或恶性肿瘤者；诊断为细菌或寄生虫感染者；近3个月内有外科手术史、大面积烧伤史及既往器官移植者；因过敏或其他原因完全未应用激素或抗生素治疗者；转院治疗或临床资料欠缺者。

1.2病原学检测方法 采用一次性痰液收集器，将连接管与床旁吸痰装置连接，以无菌镊将吸痰管送入气管深部，开启吸引器后将痰液吸入无菌集痰容器中；立即送检，经镜下筛选、痰液洗涤、消化等预处理后，接种于相应培养基中培养24 h，培养所得菌落涂片镜检确认为真菌的标本，转入全自动微生物鉴定仪进行菌种鉴别。

1.3研究方法 临床资料统计范畴：基线资料：性别，年龄，病程，糖尿病史，吸烟史，侵袭性PFI史，合并呼吸衰竭，合并低蛋白血症；治疗措施：应用激素种类，应用抗生素种类，侵入性操作种类；治疗周期：激素疗程，抗生素疗程；病房人员流动：陪护人员更换次数，日均探视人员例数。

1.4统计学方法 应用 SPSS 20.0软件分析数据。计数资料以率(%)表示，比较采用χ2检验；采用Logistic多元回归方程进行影响因素分析。以α=0.05为检验水准。

2 结果

2.1感染组痰培养结果 感染组29例经痰液样本培养出40株真菌菌株，其中以白色假丝酵母菌为主要菌种，占比42.50%，其次是热带假丝酵母菌与近平滑假丝酵母菌，分别占20.00%、15.00%，见表1。

表1 29例慢性阻塞性肺疾病急性加重期继发肺部真菌感染患者痰培养菌种分布

2.2影响AECOPD患者继发PFI的单因素分析 2组年龄、糖尿病史、吸烟史、侵袭性PFI史、合并低蛋白血症、应用激素种类、应用抗生素种类、侵入性操作种类、激素疗程、抗生素疗程及日均探视人员例数比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表2 影响慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者继发PFI的单因素分析[例(%)]

2.3影响AECOPD患者继发PFI的Logistic多元回归分析 Logistic多元回归分析结果显示，有糖尿病史、有侵袭性PFI史、合并低蛋白血症、应用抗生素种类较多及激素疗程较长是导致AECOPD患者继发PFI的独立危险因素(P均<0.01)，见表3。

表3 影响慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者继发PFI的Logistic多元回归分析

3 讨论

由于真菌致病机制具有条件性与机会性，故相对细菌而言人体对真菌抵抗力较强，尽管如此，住院患者通常病情未能得到有效控制，其免疫功能严重失衡，如存在皮肤、黏膜屏障破损[4]则真菌机会性感染风险增大。相关调查研究证实，真菌感染患者占院内感染患者总数的10%～15%[5]，其中肺深部感染尤为常见。PFI发生后，真菌通过产生毒素、释放蛋白酶及过敏蛋白使局部炎症反应加重，进一步破坏气道上皮结构，并促进气道黏液分泌[6]，继而加重气道反应，可对原发肺部疾病造成极大负面影响。本研究发现，我院AECOPD患者继发PFI的致病菌以白色假丝酵母菌为主，其次是热带假丝酵母菌与近平滑假丝酵母菌，这表明针对多数继发PFI患者，临床选取抗真菌药物只需抗菌谱覆盖假丝酵母属真菌即可。PFI致病菌根据来源不同分为内源性与外源性，内源性真菌感染多由免疫系统或微生态环境失调引起的常居菌移位所致，而外源性真菌感染则因患者吸入带有真菌孢子的尘埃颗粒物造成[7]，临床感控管理需明确PFI发生机制，从根源与传播途径同时进行防范。

宿主因素是PFI发生的必要前提条件，对于AECOPD患者而言，气道黏膜防御能力较弱，气道黏液与纤毛清除微生物能力严重受限[8]，加之病情迁延难愈，患者多次住院较为普遍。据相关文献报道，AECOPD发病率与年龄关系密切，而发病率较高的老年人群身体状况相对复杂，并发症较多而生理功能严重衰退[9]，对患院内肺部感染有一定促进作用。本研究结果显示，糖尿病史是影响AECOPD患者继发PFI的高危因素，而年龄因素在多元回归分析中无统计学意义，初步猜测认为，年龄因素牵涉条件众多，高龄并不能直接对PFI产生影响，而糖尿病患者机体代谢与内分泌功能紊乱，导致白细胞、巨噬细胞功能与补体系统出现不同程度的障碍[10]，而持续升高的血糖水平使血浆渗透压升高，进而抑制中性粒细胞吞噬功能，对真菌清除不利。有研究表明，高血糖能对肺部微血管产生不良影响，其内皮细胞代谢酶功能出现异常可进一步阻碍氧合功能[11]，使中性粒细胞黏附与游移功能受到抑制，真菌感染风险增大。本研究还发现，侵袭性PFI史与合并低蛋白血症均是导致AECOPD患者继发PFI的独立危险因素，提示既往侵袭性PFI能在特定灶区营造适宜于真菌增殖的环境，即便得到有效清除，亦难在短时间内恢复正常，后续抵御真菌能力显著下降。部分学者认为，多数AECOPD患者营养状况不佳，常表现为低蛋白血症与免疫功能低下，一旦暴发感染，病情控制难度较大，甚至引发呼吸衰竭危及患者生命，因此临床应注重对患者的营养支持[12]。

医源性因素是临床防治PFI乃至整个感染控制工作的重点所在，尤其AECOPD治疗方案复杂而持续时间较长，侵入性操作偏多，加之病房人员走动相对频繁，对医护工作质量提出更高要求。相关研究表明，通过糖皮质激素控制气道炎症、缓解气道痉挛治疗AECOPD的方案已获得临床广泛认同，但长期应用不良反应仍较为突出，其中细胞免疫与体液免疫抑制与继发感染关系甚为密切[13]。此外，抗感染治疗对AECOPD患者而言固不可少，但高起点、大剂量的不合理用药必将导致人体菌群失衡，常居菌移位而成为致病菌[14]。本研究也同意上述观点，应用抗生素种类较多与激素疗程较长均是影响AECOPD患者继发PFI的高危因素，这表明通过联合应用多种抗生素不合理拓宽抗菌谱，能更大程度破坏机体微生态平衡，使AECOPD患者更易继发PFI。类似研究也得到相同结论，认为长期应用糖皮质激素将抑制活性氧中间体合成，使白细胞趋化与吞噬能力降低，从而为体内真菌增殖营造有利条件[15]。石卫霞等[16]指出，由于真菌属于真核生物，目前临床针对PFI并无特异性较强的治疗措施，病情反复且疗程较长，部分患者难以耐受，因此规范医疗护理工作、加强预防与早期诊断尤为关键，以期为控制感染及改善患者预后创造条件。

综上所述，AECOPD患者继发PFI多与糖尿病史、侵袭性PFI史、合并低蛋白血症、应用抗生素种类及激素疗程密切相关，临床可以此为据进行防治工作，并对高危患者实施有针对性的干预措施，降低AECOPD患者继发PFI的风险。