潘振华 杜丽敏 王举 陈军

1天津医科大学总医院，天津市肺癌研究所，天津市肺癌转移与肿瘤微环境重点实验室，300052；2天津医科大学生物医学工程学院300070

0 引言

烟碱受体（nicotinic acetylcholine receptors,nAChRs）是乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）的主要受体之一，属于配体门控离子通道蛋白超家族，该家族成员还包括γ-氨基丁酸受体、甘氨酸受体和五羟色胺受体等。与其它成员一样，nAChRs由五个同源亚基围绕中央离子通道形成近似对称的五聚体蛋白，每个亚基由一段长度为200个氨基酸（aminoacid,AA）左右的细胞外氨基末端、四段跨膜螺旋（M1-M4）、一段短的羧基末端和M3-M4之间细胞内环（intracellular domain,ICD）组成。目前在人类基因组中已经鉴定到5个肌肉型nAChR亚基（α1，β1，γ，δ，ε）和11个神经型nAChR亚基（α2-α7，α9，α10，β2-β4），它们广泛地分布于神经系统和非神经系统中，发挥着重要的生理功能[1-5]。

越来越多的蛋白结构生物学数据给出了烟碱受体除ICD之外的结构信息，研究者们不仅能够清晰描绘出经典的配体结合口袋，还证实了nAChRs的变构蛋白特征，鉴定到变构调节分子的结合和调控位点，并研究和开发出了选择性更高的激动剂、拮抗剂和变构调节剂分子，以实现在戒烟、镇痛、增强认知和抗抑郁等过程中对nAChRs功能的靶向调控[1-8]。然而，ICD部分的结构与功能仍有待研究。不同于其它结构区间，ICD在亚基之间存在很大差异，序列长度为78～259 AA不等，但同一个亚基的ICD在物种进化过程中却高度保守，提示了该序列的功能重要性。大量研究证据表明，调控亚基细胞内表达、代谢及下游信号功能的主要位点分布在ICD，如，将蛋白嵌合体中α7亚基的ICD替换为α3或者α4亚基的ICD，能直接改变受体的组织分布[9]。……