梁栋龙 余南生 卢娜 李静

广州医科大学附属顺德医院皮肤科，佛山 528315

早期梅毒主要侵犯皮肤和黏膜，其发病机制与机体免疫功能密切相关。有研究发现，早期梅毒患者机体氧化应激水平异常，认为通过氧化应激水平对梅毒的病情诊断和预后判断有重要意义［1］。青霉素为早期梅毒临床治疗的首选药物，而头孢曲松和米诺环素均为青霉素过敏的可靠替代方案。目前，关于头孢曲松与米诺环素治疗早期梅毒的研究报道较少。本研究旨在观察米诺环素与头孢曲松钠治疗早期梅毒的疗效，并进一步研究二者对氧化应激、免疫功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014 年1 月至2019 年9 月间本院皮肤科收治的120 例早期梅毒患者为研究对象，符合中国疾病预防控制中心（CDC）发布的早期梅毒诊断标准［2］；HIV 抗体检查阴性，特异性抗体试验（TPHA）、快速血浆反应素试验（RPR）均为阳性；患者及家属对本研究内容知情同意；本研究经本院伦理委员会批准，按患者入院先后分成两组。对照组60 例，男36 例，女24 例，年龄（33.62±8.54）岁（20～54 岁），病程（4.51±0.85）月（1～12 月），其中Ⅰ、Ⅱ及早期潜伏期梅毒分别 10 例、32、18 例；观察组 60 例，男35 例，女 25 例，年龄（34.15±8.26）岁（22～54 岁），病程（4.60±0.82）月（1～12 月），其中Ⅰ、Ⅱ及早期潜伏期梅毒分别11 例、33 例、16 例；两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05），具可比性。

1.2 治疗方法 参照我国CDC 早期梅毒治疗方案［2］，对照组患者口服盐酸米诺环素胶囊，100 mg/次，早晚各1 次；观察组患者静脉滴注头孢曲松钠2.0 g+5%葡萄糖注射液250 ml，1次/d；两组连续治疗14 d。分别于完成治疗后每隔3个月复诊，直至治疗后24个月。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：①临床治愈：临床症状及体征完全消失，原皮损处遗留浅表瘢痕，且治疗后3 个月内RPR 滴度下降至少4 倍；②血清学治愈：临床症状及体征完全消失，且治疗后连续3次RPR检查均呈阴性［3］。（2）氧化应激检测：分别于治疗前和治疗后采集两组患者清晨空腹静脉血液 5 ml，分成 2 管，1 号管 3 000 r/min 离心取血清备用，采用黄嘌呤氧化酶法检测血清样品中超氧化物歧化酶（SOD），采用二硫代二硝基苯甲酸法检测血清样品中谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px），采用硫代巴比妥酸法检测血清样品中丙二醛（MDA）。（3）免疫功能检测：检测上述1号管中血清IL-2表达水平，均采用酶联免疫法，在酶标仪450 nm处测量A 值，并计算含量，使用试剂购自美国R&D 公司；采用流式细胞仪（美国贝克曼公司，型号：CytoFLEX S）检测2 号管中T 淋巴细胞亚群（CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）水平。（4）不良反应：记录两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 本研究采用SPSS22.0 进行分析，计量资料以均值±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料以n（%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效评价 治疗后观察组临床治愈率和血清治愈率稍高于对照组，但两组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表1。

表1 两组患者治疗后临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者治疗前后氧化应激反应比较 治疗后两组患者血清SOD、GSH-Px 水平均增高，而血清MDA 水平降低（均P＜0.05）；且治疗后两组患者血清氧化应激指标差异均有统计学意义（均P＜0.05）；见表2。

表2 两组患者治疗前后氧化应激反应比较（±s）

表2 两组患者治疗前后氧化应激反应比较（±s）

注：1为对照组组内比较，2为观察组组内比较，3为治疗后两组组间比较

组别对照组观察组t1/P1值t2/P2值t3/P3值n 60 60 SOD（U/ml）治疗前76.34±18.15 75.42±17.36 4.351/0.042 5.165/0.035 4.951/0.038治疗后82.29±12.94 90.05±9.37 GSH-Px（U/L）治疗前42.06±8.54 41.12±7.65 4.539/0.035 4.816/0.027 4.726/0.031治疗后53.40±6.33 62.13±5.85 MDA（nmol/L）治疗前4.95±1.13 4.98±1.20 4.053/0.048 4.158/0.043 4.267/0.040治疗后4.21±0.81 3.60±0.73

2.3 两组患者治疗前后免疫功能比较 治疗后两组患者血液 CD8+水平明显降低，而 CD8+、CD4+/CD8+、IL-2 水平明显增高（均P＜0.05）；且两组治疗后各指标比较差异均有统计学意义（均P＜0.05）；见表3。

2.4 两组患者不良反应发生情况比较 对照组出现消化道反应6 例（10.00%），眩晕、头痛5 例（8.33%），不良反应总发生率为18.33%；观察组共出现不同程度的不良反应10 例（16.67%），两组不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2=0.058，P=0.810）。

3 讨 论

美国CDC 指出四环素、头孢曲松均为青霉素治疗梅毒的替代用药［4］。米诺环素为第二代半合成四环素，是四环素类中抗菌作用最强的药物，该药主要通过阻断病原体蛋白翻译过程发挥抗菌效果，具有抗菌谱广、亲脂性高、组织穿透能力强、抗菌作用强、耐药率低、生物利用度高、药效时间长等优点［5］。有研究发现，米诺环素治疗早期梅毒能获得苄星青霉素相似血清学治愈率，是苄星青霉素可靠的替代药物［6］。而目前国内尚无米诺环素与头孢曲松的随机对照研究报道。头孢曲松被推荐为治疗神经梅毒的首选二线药物，该药物主要通过抑制梅毒螺旋体细胞壁的合成而发挥抗菌作用，具有抗菌谱广、药效作用强、半衰期长、耐酶的特点。有研究表明，常规剂量的头孢曲松也能透过胎盘屏障及血脑屏障，对孕妇、胎儿的危害小，生物利用度高，能有效持久地杀灭中枢神经系统内病原菌［7］。本研究结果显示，观察组临床治愈率、血清治愈率分别为91.67%，95.00%，略高于对照组，且两组不良反应比较差异无统计学意义，与文献报道基本一致［8］。提示米诺环素与头孢曲松治疗早期梅毒疗效相当，二者安全性相当。笔者分析：头孢曲松为静脉给药，有效避免了首过效应，生物利用度为100%，且其半衰期长，组织透过能力强，能有效维持组织高浓度药效，从而持续达到抗菌效果；而经口服给药，降低了其组织有效浓度；同时，可能梅毒螺旋体细胞对头孢曲松的敏感性更高，从而增强了其临床疗效。

表3 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群及血清IL-2、IL-10水平比较比较（±s）

表3 两组患者治疗前后T淋巴细胞亚群及血清IL-2、IL-10水平比较比较（±s）

注：1为对照组组内比较，2为观察组组内比较，3为治疗后两组组间比较

组别对照组观察组t1/P1值t2/P2值t3/P3值n 60 60 CD4+（%）治疗前30.11±4.85 30.12±3.96 5.241/0.027 5.584/0.000 4.351/0.031治疗后36.64±3.82 45.51±2.95 CD8+（%）治疗前30.51±5.62 30.27±5.16 4.154/0.035 4.856/0.034 5.024/0.026治疗后28.46±4.52 24.90±5.83 CD4+/CD8+（%）治疗前1.15±0.45 1.13±0.12 4.051/0.042 4.318/0.037 4.115/0.040治疗后1.39±0.34 1.62±0.18 IL-2（pg/ml）治疗前16.82±4.25 17.54.2±3.94 6.524/0.000 8.551/0.000 4.533/0.032治疗后41.27±8.46 52.36±8.53

本研究结果显示，治疗后两组患者血清SOD、GSH-Px水平均增高，而血清MDA 水平降低（均P＜0.05）；研究发现，梅毒螺旋侵染过程伴随着慢性炎症反应，梅毒螺旋外模丰富的脂蛋白类结构可通过刺激单核细胞吞噬溶酶体释放大量炎症因子介导炎症反应，从而进一步促进机体氧化应激的产生，导致脂质过氧化损伤［9］。SOD 和 GSH-Px 为抗氧化酶，二者含量的高低直接反映了机体清除自由基和抗氧化能力的强弱，而MAD 为脂质过氧化反应的主要代谢终产物。本研究中观察组患者治疗后MAD 等自由基产物明显降低，而SOD、GSH-Px等抗氧化酶活性增强，表明头孢曲松对梅毒产生的氧化应激反应具有较好的抑制作用，且作用强度高于米诺环素。另外，本研究结果显示，治疗后两组患者血液 CD8+水平明显降低，而 CD8+、CD4+/CD8+、IL-2 水平明显增高（均P＜0.05），与文献报道一致［10］。梅毒螺旋体清除能力与机体细胞免疫功能密切相关，梅毒螺旋体侵染后T淋巴细胞会分泌大量免疫球蛋白。郭仲莉等［11］研究发现，梅毒患者血液T 淋巴细胞亚群表达异常，表现为CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平降低，而CD8+水平增高，而IgA、IgG、IgM 等免疫球蛋白水平增高。早期梅毒主要以Th1 淋巴细胞介导的细胞免疫为主，并随着疾病进展逐渐降低，而以Th2 淋巴细胞介导的体液免疫逐渐被激活。IL-2 为Th1 淋巴细胞重要细胞因子，在抗梅毒螺旋体感染的免疫应答中发挥重要作用。本研究中头孢曲松治疗后的患者外周血T淋巴细胞亚群水平及免疫细胞水平优于米诺环素，表明头孢曲松对早期梅毒患者的免疫功能改善作用优于米诺环素，更有利于患者临床预后。

综上所述，米诺环素与头孢曲松治疗早期梅毒能获得相似的临床疗效，但头孢曲松对患者机体氧化应激反应和免疫功能的改善作用优于米诺环素，为二者在治疗早期梅毒临床应用中提供参考。

利益冲突：作者已申明文章无相关利益冲突。