应佳妮,王兴飞,万浩芳*

(1.浙江中医药大学 中医药科学院，浙江 杭州 310051；2.浙江岚之山科技发展有限公司，浙江 湖州 313200)

随着老龄化社会的到来，高血压患者数目呈逐年上升的趋势。高血压会带来包括卒中、心梗等心脑血管并发症，给社会和家庭造成较重的医疗负担。伊贝沙坦[1-2]作为一种高选择性血管紧张素II(Ang II)受体拮抗药，在治疗原发性高血压上疗效显著，且有治疗充血性心力衰竭、左心室肥厚、糖尿病肾病等作用，患者耐受性好，给药方便，降压安全、有效、平稳，适合治疗老年高血压患者，符合我国国情，有较好的市场前景。

目前对伊贝沙坦的合成报道较多[3-7]。Kumar等[8]以环戊酮为起始原料，与氰化钠、氨水反应生成1-氨基环戊腈草酸盐，再经浓硫酸水解成酰胺后，与正戊酰氯发生脱水关环反应，得到2-丁基-1-二氮杂螺[4.4]壬-1-烯-4-酮，该化合物又与4′-(溴甲基)-2-氰基联苯偶联，最后与叠氮化钠发生叠氮化反应得到伊贝沙坦。本路线中用到剧毒品氰化钠以及叠氮化钠，另外使用了大量的浓硫酸进行水解，该工艺产生大量酸性废水，不符合绿色生产要求。许伟等[9]以环亮氨酸为起始原料，与正戊酰氯进行反应后，再与4-氨甲基-2′-氰基-联苯进行缩合环化，制得伊贝沙坦中间体，最后再与叠氮化钠反应获得伊贝沙坦。该方法避免了氰化钠的使用，且为伊贝沙坦合成提供了新的思路。但该法中所用原料成本偏高，不利于工业化的生产。

本文在文献[10-12]方法基础上，开发了一条以环戊酮为起始原料的合成工艺路线，经氰化、戊酰化、水解、环合、缩合、叠氮化等6步反应最终合成目标产物伊贝沙坦(Scheme 1)，其结构经1H NMR、13C NMR和HR-MS(ESI)确证。……