孙焕焕，李培杰，马富权，师文，王云，张娇娇，李伟之

原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumors，PNET)是一种具有神经外胚叶分化特点的高度恶性小圆细胞肿瘤，隶属于尤文氏肉瘤，根据发生的部位可分为中枢性(cPNET)和外周性(pPNET)两种[1]。pPNET发病率极低，约占全身各部位软组织肉瘤的1%，文献报道可见于肾脏、胰腺、前列腺、睾丸或女性生殖系统[2-6]，但肝脏PNET文献报道极少。近年来国外内间断有肝脏PNET个案报道，但仍缺乏系统性研究，对于其诊断、治疗等都在摸索阶段。西安交通大学第一附属医院消化内科于2020年3月收治1例乳腺转移至肝脏的PNET患者，结合相关文献复习，对本病的临床特点、诊断、治疗及预后做初步的探讨。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者，女，48岁，因“间断上腹胀痛2月”于2020年3月7日第一次入住西安交通大学第一附属医院消化内科。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体：心肺查体未见明显异常。腹平软，右上腹可触及不规则肿块，下缘距肋缘约10 cm(右锁骨中线)，质稍硬，活动度差，轻压痛，无反跳痛，脾肋下未触及，移动性浊音阴性，Murphy征阴性，肠鸣音未见异常，移动性浊音阴性。双下肢无水肿。辅助检查：血、尿、粪常规、传染指标、肾功、心肌酶、凝血均阴性。肝功：AST、ALT、TBIL、ALB正常，GGT：68 U/L、ALP：128 U/L。肿瘤标志物：AFP、CEA、CA199阴性，NSE：99.440 ng/mL、Ca-724：15.220 U/mL、Ca-125：46.5 U/mL。胸部+全腹部+盆腔增强CT：肝顶及肝左叶肿块，边缘持续强化，考虑肿瘤性病变，门脉左支瘤栓形成，肝左叶及肝右后叶胆管扩张，其他脏器未见明显占位性病变，见图1。遂行B超引导下肝脏穿刺活检，病理提示：小条状肝组织内小圆细胞恶性肿瘤浸润；免疫组化：CK病灶(+)，CD56(+)，CgA病灶(+)，Syn(+)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，Ki67(+80%)，LCA(-)，CD99(+)，Fli-1(病灶+)。结合免疫组化提示PNET，见图2。术前诊断：肝脏原始神经外胚层肿瘤(BCLC C期)，于2020年3月23日行载药微球肝动脉化疗栓塞术(drug-eluting beads transcatheter arterial chemoembolization，D-TACE)，右侧腹股沟消毒局麻后，右侧股动脉Seldinger穿刺成功后沿导丝送入5F动脉鞘管，并沿鞘管及导丝送入5FRH导管人腹腔干动脉及肝总动脉；高压注射造影，见肝左叶及肝右前叶巨块型肿瘤病灶染色，并可见增粗紊乱不规则肿瘤血管；换用微导管，依次超选至肿瘤供血动脉，并用罂粟乙碘油20 mL+洛铂50 mg混悬液、300～500 μm载药微球1支加载70mg吡柔比星栓塞肿瘤血管，透视下见碘油沉积良好，再次造影见肿瘤染色基本消失。见图3。术后1周再次入院，查体发现右乳腺外上限可触及一大小约(3×2)cm肿块，质硬，活动度差，无压痛，行PET-CT：右乳外上限可见一类圆形结节影，核素浓聚，肝脏肿瘤仍有存活，见图4。遂行右乳结节活检，免疫组化：CK弱(+)，Vim(-)，CD99(+)，CD56(+)，CgA病灶(+)，Syn(+)，Fli-1(病灶+)，LCA(-)，GFAP(-)，S100(-)，Ki67(+70%)；病理诊断：小圆细胞恶性肿瘤，符合PNET，与肝穿刺活检切片对比，提示同源性，见图2。修正诊断：乳腺原始神经外胚层肿瘤，肝脏转移瘤。患者2020年5月6日行第二次D-TACE。2020年6月19日出现黄疸，行腹部增强CT提示：肝转移瘤，门静脉癌栓形成，肝内胆管明显扩张(左侧1.0 cm、右侧0.8 cm)，胆总管截断，双肾转移瘤，见图5，于2020年6月24日行经皮经肝胆道支架植入术+外引流。2020年7月患者因肝衰竭、肾功能不全死亡。

图1 肝脏CT：A平扫示肝顶及肝左叶软组织肿块(红色箭头)，部分融合；B增强示肿块持续不均匀强化，考虑肿瘤性病灶

图2 组织学和免疫组化染色：A肝脏穿刺标本镜下示瘤细胞成短梭形、小圆形，瘤细胞排列成密集巢状(×40，HE)；B肝脏穿刺标本镜下示CD99阳性(×20，CD99)； C肝脏穿刺标本镜下示Fli-1 阳性(×20，Fli-1)；D乳腺穿刺标本镜下示瘤细胞成短梭形、小圆形，瘤细胞排列成密集巢状(×40，HE)

图3 载药微球肝动脉化疗栓塞术：A造影下可见腹腔干动脉及肝总动脉；B高压注射造影，见肝左叶及肝右前叶巨块型肿瘤病灶染色，并可见增粗紊乱不规则肿瘤血管；C换用微导管，依次超选至肿瘤供血动脉，栓塞肿瘤血管，透视下见碘油沉积良好，再次造影见肿瘤染色基本消失

1.2 文献获取

通过检索Pubmed、Europe PMC、中国生物医学文献数据库(CBM Web)、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台和维普医药信息资源系统(VMIS)多家数据库，检索关键词为“原始神经外胚层肿瘤”、“primitive neuroectodermal tumors”、“肝脏”、“liver”和“hepatic”，查找范围为1980年1月至2020年11月。对初筛结果剔除重复文献及资料不全文献后收集其流行病学资料、临床病理特点、治疗方案及预后等。相关检索收集工作由2位中级职称临床医生独立完成，如意见不统一则由第三位高级职称临床医生参与讨论后决定。

图4 PET-CT：A右乳外上象限结节，葡萄糖代谢增高，考虑恶性病变；B肝内混杂密度影，部分葡萄糖代谢增高，考虑肿瘤仍有存活。

图5 CT: 肝右叶肝顶、肝左叶及肝右叶软组织肿块，部分融合，碘油沉积；双肾肿大，内多发环形强化结节，考虑转移瘤

1.3 统计学分析

采用 SPSS 21.0 软件(IBM)进行数据的管理及统计分析，计量资料以中位值(最小值，最大值)表示，计数资料以n(%)表示。

2 结果

检索相关文献，仅可见个案报道，连同本例，总共8例(表1)，其中6例原发于肝脏，2例为肝脏转移瘤。8例患者中，男3例，女5例，中位年龄38.5(18～66)岁，病变直径10(6～21)cm。其中6例均因上腹部胀痛发病，1例因诊断“乙肝”进一步行影像学检查发现肝脏占位；1例产后5 d出现高热，考虑“肝脓肿”，经B超引导下穿刺活检确诊肝脏PNET，追问病史3年前曾诊断右眼眶PNET，行外科手术联合放化疗，其后恢复可。所有病例均由病理确诊，其中免疫组化CD99阳性率(6/8)75%，1例阴性，1例不确定。所有患者在确诊后行外科手术、放化疗或者肝动脉化疗栓塞术，其中4例死亡，3例确诊后很快出现远处转移，结局不详，1例经过43周化疗，肝脏肿瘤缩小，随访1年恢复可，后续不详。

3 讨论

PNET是一种具有神经外胚叶分化特点的高度恶性小圆细胞肿瘤，属于罕见病，可在各个年龄段发病，以35岁以下多见，男性发病率高于女性[2, 13]。本文研究显示，发病中位年龄38.5岁，男性占比37.5%，这可能与我们样本量少相关。PNET根据发生的部位可分为cPNET和 pPNET两种。pPNET绝大多数发生在躯干及软组织，主要临床表现为生长迅速并伴有疼痛的肿块，以及肿块所引起的压迫症状。纳入的患者大多数前期无明显临床症状，后期表现为间断的上腹部胀痛，从而行影像学检查提示肝脏巨大占位，且大多数已经存在肝内转移。我们中心纳入的该例患者，经典的血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA199均正常，CA125及CA724轻度升高，NSE升高约6倍，但受限于资料不全，NSE是否对于pPNET有意义，需要进一步临床验证。

腹部PNET临床表现及CT、MRI表现无明显特征，腹部PENT CT及MRI表现为体积较大、呈浸润性生长的软组织肿块，密度不均，常见坏死囊变，无钙化，增强后不均匀强化，可见间隔及网格状强化[14]。原发性肝细胞癌常在肝硬化的基础上发病，增强方式为“快进快出”，易累及门脉，血清肿瘤标志物AFP升高。胆管细胞癌肿块所在肝叶萎缩，血清肿瘤标志物CA199常升高，增强方式为“慢进慢出”。肝脓肿伴有特征性临床症状，血清肿瘤标志物大多阴性，典型肝脓肿为均匀低密度病灶，内无更低密度区，增强扫描脓肿壁可见明显强化，壁光滑，壁周见水肿带，呈双环征或三环征[12]。

肝脏PNET与间叶组织来源的肿瘤，如血管肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化肉瘤等鉴别困难，需依赖病理及免疫组化。病理诊断标准：①光镜下见H-W菊形团(瘤细胞排列成密集巢状，呈菊形团)[15]；②免疫组化染色有至少2种以上神经标记物表达阳性，如CD99、 Syn、NSE、S-100、Vimentin等，同时淋巴细胞共同抗原(LCA)和肌源性标记物(Myo)均为阴性，结合电镜检查细胞浆内含有神经内分泌颗粒[16]。CD99 是诊断PNET 的敏感指标，但特异性差，在其他具有小圆细胞形态的肿瘤中也呈阳性，例如淋巴瘤、间叶细胞软骨肉瘤、小细胞骨肉瘤、滑膜肉瘤等[17]，我们研究中CD99阳性率也只有75%。除CD99 之外，FLi-1是ETS基因家族成员[18]，其作为原癌基因，编码一组转录因子，因此通常建议联合CD99和FLi-1诊断 PNET，两者的联合是最敏感和特异的检测方法[19]。

表1 肝脏原始神经外胚层肿瘤临床特点

PNET 恶性程度非常高，易复发和转移，预后较差，张凤春等[20]报道的126例pPNET患者的1年、3年、5年生存率分别为54.8%、15.9%、3.2%。病灶局限者，首选手术治疗，但pPNET早期即可发生局部淋巴结与远处组织器官转移，单一的治疗方式(如手术切除、放疗、化疗)临床效果有限，目前仍推荐手术+化疗+放疗的综合治疗方案[21]。本文纳入的患者中确诊后4例死亡，3例很快远处转移，结局不详。其中1例患者接受43周交替VAC(长春新碱，阿霉素、环磷酰胺)/IE(异环磷酰胺、依托泊苷)化疗，随访1年病灶缩小[2]；另外1例在3年前曾诊断眼眶PNET，接受了外科手术以及联合放化疗，术后恢复可，并在2年后顺利妊娠，生产后发现肝脏转移瘤[7]。因此，全身化疗可能PNET有一定的效果，但仍需大样本临床研究进一步佐证。

综上所述，肝脏PNET是一种罕见的肿瘤，临床表现无特异性，其诊断需结合影像学、组织病理和免疫组化检查，预后较差，目前尚无标准的治疗方案，全身化疗(VAC/IE)治疗有一定的效果。本研究为小样本回顾性研究，尚需大样本临床研究来完善结论，从而进一步指导临床。