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肝脏原始神经外胚层肿瘤临床特点分析

2021-04-02孙焕焕李培杰马富权师文王云张娇娇李伟之

现代消化及介入诊疗 2021年2期
关键词:免疫组化肿块阴性

孙焕焕,李培杰,马富权,师文,王云,张娇娇,李伟之

原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumors,PNET)是一种具有神经外胚叶分化特点的高度恶性小圆细胞肿瘤,隶属于尤文氏肉瘤,根据发生的部位可分为中枢性(cPNET)和外周性(pPNET)两种[1]。pPNET发病率极低,约占全身各部位软组织肉瘤的1%,文献报道可见于肾脏、胰腺、前列腺、睾丸或女性生殖系统[2-6],但肝脏PNET文献报道极少。近年来国外内间断有肝脏PNET个案报道,但仍缺乏系统性研究,对于其诊断、治疗等都在摸索阶段。西安交通大学第一附属医院消化内科于2020年3月收治1例乳腺转移至肝脏的PNET患者,结合相关文献复习,对本病的临床特点、诊断、治疗及预后做初步的探讨。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者,女,48岁,因“间断上腹胀痛2月”于2020年3月7日第一次入住西安交通大学第一附属医院消化内科。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体:心肺查体未见明显异常。腹平软,右上腹可触及不规则肿块,下缘距肋缘约10 cm(右锁骨中线),质稍硬,活动度差,轻压痛,无反跳痛,脾肋下未触及,移动性浊音阴性,Murphy征阴性,肠鸣音未见异常,移动性浊音阴性。双下肢无水肿。辅助检查:血、尿、粪常规、传染指标、肾功、心肌酶、凝血均阴性。肝功:AST、ALT、TBIL、ALB正常,GGT:68 U/L、ALP:128 U/L。肿瘤标志物:AFP、CEA、CA199阴性,NSE:99.440 ng/mL、Ca-724:15.220 U/mL、Ca-125:46.5 U/mL。胸部+全腹部+盆腔增强CT:肝顶及肝左叶肿块,边缘持续强化,考虑肿瘤性病变,门脉左支瘤栓形成,肝左叶及肝右后叶胆管扩张,其他脏器未见明显占位性病变,见图1。遂行B超引导下肝脏穿刺活检,病理提示:小条状肝组织内小圆细胞恶性肿瘤浸润;免疫组化:CK病灶(+),CD56(+),CgA病灶(+),Syn(+),TTF-1(-),NapsinA(-),Ki67(+80%),LCA(-),CD99(+),Fli-1(病灶+)。结合免疫组化提示PNET,见图2。术前诊断:肝脏原始神经外胚层肿瘤(BCLC C期),于2020年3月23日行载药微球肝动脉化疗栓塞术(drug-eluting beads transcatheter arterial chemoembolization,D-TACE),右侧腹股沟消毒局麻后,右侧股动脉Seldinger穿刺成功后沿导丝送入5F动脉鞘管,并沿鞘管及导丝送入5FRH导管人腹腔干动脉及肝总动脉;高压注射造影,见肝左叶及肝右前叶巨块型肿瘤病灶染色,并可见增粗紊乱不规则肿瘤血管;换用微导管,依次超选至肿瘤供血动脉,并用罂粟乙碘油20 mL+洛铂50 mg混悬液、300~500 μm载药微球1支加载70mg吡柔比星栓塞肿瘤血管,透视下见碘油沉积良好,再次造影见肿瘤染色基本消失。见图3。术后1周再次入院,查体发现右乳腺外上限可触及一大小约(3×2)cm肿块,质硬,活动度差,无压痛,行PET-CT:右乳外上限可见一类圆形结节影,核素浓聚,肝脏肿瘤仍有存活,见图4。遂行右乳结节活检,免疫组化:CK弱(+),Vim(-),CD99(+),CD56(+),CgA病灶(+),Syn(+),Fli-1(病灶+),LCA(-),GFAP(-),S100(-),Ki67(+70%);病理诊断:小圆细胞恶性肿瘤,符合PNET,与肝穿刺活检切片对比,提示同源性,见图2。修正诊断:乳腺原始神经外胚层肿瘤,肝脏转移瘤。患者2020年5月6日行第二次D-TACE。2020年6月19日出现黄疸,行腹部增强CT提示:肝转移瘤,门静脉癌栓形成,肝内胆管明显扩张(左侧1.0 cm、右侧0.8 cm),胆总管截断,双肾转移瘤,见图5,于2020年6月24日行经皮经肝胆道支架植入术+外引流。2020年7月患者因肝衰竭、肾功能不全死亡。

图1 肝脏CT:A平扫示肝顶及肝左叶软组织肿块(红色箭头),部分融合;B增强示肿块持续不均匀强化,考虑肿瘤性病灶

图2 组织学和免疫组化染色:A肝脏穿刺标本镜下示瘤细胞成短梭形、小圆形,瘤细胞排列成密集巢状(×40,HE);B肝脏穿刺标本镜下示CD99阳性(×20,CD99); C肝脏穿刺标本镜下示Fli-1 阳性(×20,Fli-1);D乳腺穿刺标本镜下示瘤细胞成短梭形、小圆形,瘤细胞排列成密集巢状(×40,HE)

图3 载药微球肝动脉化疗栓塞术:A造影下可见腹腔干动脉及肝总动脉;B高压注射造影,见肝左叶及肝右前叶巨块型肿瘤病灶染色,并可见增粗紊乱不规则肿瘤血管;C换用微导管,依次超选至肿瘤供血动脉,栓塞肿瘤血管,透视下见碘油沉积良好,再次造影见肿瘤染色基本消失

1.2 文献获取

通过检索Pubmed、Europe PMC、中国生物医学文献数据库(CBM Web)、中国知网(CNKI)、万方数据知识服务平台和维普医药信息资源系统(VMIS)多家数据库,检索关键词为“原始神经外胚层肿瘤”、“primitive neuroectodermal tumors”、“肝脏”、“liver”和“hepatic”,查找范围为1980年1月至2020年11月。对初筛结果剔除重复文献及资料不全文献后收集其流行病学资料、临床病理特点、治疗方案及预后等。相关检索收集工作由2位中级职称临床医生独立完成,如意见不统一则由第三位高级职称临床医生参与讨论后决定。

图4 PET-CT:A右乳外上象限结节,葡萄糖代谢增高,考虑恶性病变;B肝内混杂密度影,部分葡萄糖代谢增高,考虑肿瘤仍有存活。

图5 CT: 肝右叶肝顶、肝左叶及肝右叶软组织肿块,部分融合,碘油沉积;双肾肿大,内多发环形强化结节,考虑转移瘤

1.3 统计学分析

采用 SPSS 21.0 软件(IBM)进行数据的管理及统计分析,计量资料以中位值(最小值,最大值)表示,计数资料以n(%)表示。

2 结果

检索相关文献,仅可见个案报道,连同本例,总共8例(表1),其中6例原发于肝脏,2例为肝脏转移瘤。8例患者中,男3例,女5例,中位年龄38.5(18~66)岁,病变直径10(6~21)cm。其中6例均因上腹部胀痛发病,1例因诊断“乙肝”进一步行影像学检查发现肝脏占位;1例产后5 d出现高热,考虑“肝脓肿”,经B超引导下穿刺活检确诊肝脏PNET,追问病史3年前曾诊断右眼眶PNET,行外科手术联合放化疗,其后恢复可。所有病例均由病理确诊,其中免疫组化CD99阳性率(6/8)75%,1例阴性,1例不确定。所有患者在确诊后行外科手术、放化疗或者肝动脉化疗栓塞术,其中4例死亡,3例确诊后很快出现远处转移,结局不详,1例经过43周化疗,肝脏肿瘤缩小,随访1年恢复可,后续不详。

3 讨论

PNET是一种具有神经外胚叶分化特点的高度恶性小圆细胞肿瘤,属于罕见病,可在各个年龄段发病,以35岁以下多见,男性发病率高于女性[2, 13]。本文研究显示,发病中位年龄38.5岁,男性占比37.5%,这可能与我们样本量少相关。PNET根据发生的部位可分为cPNET和 pPNET两种。pPNET绝大多数发生在躯干及软组织,主要临床表现为生长迅速并伴有疼痛的肿块,以及肿块所引起的压迫症状。纳入的患者大多数前期无明显临床症状,后期表现为间断的上腹部胀痛,从而行影像学检查提示肝脏巨大占位,且大多数已经存在肝内转移。我们中心纳入的该例患者,经典的血清肿瘤标志物AFP、CEA、CA199均正常,CA125及CA724轻度升高,NSE升高约6倍,但受限于资料不全,NSE是否对于pPNET有意义,需要进一步临床验证。

腹部PNET临床表现及CT、MRI表现无明显特征,腹部PENT CT及MRI表现为体积较大、呈浸润性生长的软组织肿块,密度不均,常见坏死囊变,无钙化,增强后不均匀强化,可见间隔及网格状强化[14]。原发性肝细胞癌常在肝硬化的基础上发病,增强方式为“快进快出”,易累及门脉,血清肿瘤标志物AFP升高。胆管细胞癌肿块所在肝叶萎缩,血清肿瘤标志物CA199常升高,增强方式为“慢进慢出”。肝脓肿伴有特征性临床症状,血清肿瘤标志物大多阴性,典型肝脓肿为均匀低密度病灶,内无更低密度区,增强扫描脓肿壁可见明显强化,壁光滑,壁周见水肿带,呈双环征或三环征[12]。

肝脏PNET与间叶组织来源的肿瘤,如血管肉瘤、平滑肌肉瘤、未分化肉瘤等鉴别困难,需依赖病理及免疫组化。病理诊断标准:①光镜下见H-W菊形团(瘤细胞排列成密集巢状,呈菊形团)[15];②免疫组化染色有至少2种以上神经标记物表达阳性,如CD99、 Syn、NSE、S-100、Vimentin等,同时淋巴细胞共同抗原(LCA)和肌源性标记物(Myo)均为阴性,结合电镜检查细胞浆内含有神经内分泌颗粒[16]。CD99 是诊断PNET 的敏感指标,但特异性差,在其他具有小圆细胞形态的肿瘤中也呈阳性,例如淋巴瘤、间叶细胞软骨肉瘤、小细胞骨肉瘤、滑膜肉瘤等[17],我们研究中CD99阳性率也只有75%。除CD99 之外,FLi-1是ETS基因家族成员[18],其作为原癌基因,编码一组转录因子,因此通常建议联合CD99和FLi-1诊断 PNET,两者的联合是最敏感和特异的检测方法[19]。

表1 肝脏原始神经外胚层肿瘤临床特点

PNET 恶性程度非常高,易复发和转移,预后较差,张凤春等[20]报道的126例pPNET患者的1年、3年、5年生存率分别为54.8%、15.9%、3.2%。病灶局限者,首选手术治疗,但pPNET早期即可发生局部淋巴结与远处组织器官转移,单一的治疗方式(如手术切除、放疗、化疗)临床效果有限,目前仍推荐手术+化疗+放疗的综合治疗方案[21]。本文纳入的患者中确诊后4例死亡,3例很快远处转移,结局不详。其中1例患者接受43周交替VAC(长春新碱,阿霉素、环磷酰胺)/IE(异环磷酰胺、依托泊苷)化疗,随访1年病灶缩小[2];另外1例在3年前曾诊断眼眶PNET,接受了外科手术以及联合放化疗,术后恢复可,并在2年后顺利妊娠,生产后发现肝脏转移瘤[7]。因此,全身化疗可能PNET有一定的效果,但仍需大样本临床研究进一步佐证。

综上所述,肝脏PNET是一种罕见的肿瘤,临床表现无特异性,其诊断需结合影像学、组织病理和免疫组化检查,预后较差,目前尚无标准的治疗方案,全身化疗(VAC/IE)治疗有一定的效果。本研究为小样本回顾性研究,尚需大样本临床研究来完善结论,从而进一步指导临床。

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