王红霞 徐广贤 （宁夏医科大学，银川750004）

CAR-T 细胞免疫疗法是以T 细胞为来源，进行体外基因修饰后回输治疗的一种过继性细胞疗法，其在识别肿瘤细胞时由于不受MHC限制，可有效避免肿瘤逃逸［1］。但长期肿瘤抗原及其他免疫抑制信号刺激导致CAR-T 细胞功能逐渐衰减，无法有效杀伤肿瘤细胞。因此，阐明Tex 形成的具体分子机制有利于寻找逆转CAR-T 细胞功能的最佳策略，此外，联合其他肿瘤免疫治疗方法有望进一步延伸CAR-T细胞疗法在肿瘤治疗中的应用。

1 T细胞耗竭

T 细胞耗竭（T cell exhaustion，Tex）最初用于描述慢性病毒感染时T细胞在持续抗原刺激下的一种功能异常状态，最近报道，参与肿瘤免疫的T细胞也存在相似现象［2-3］。T 细胞发生耗竭时，其生物学功能主要表现为：抑制性受体PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等表达持续增加或同时共表达多个抑制性受体；效应功能渐进性降低：包括细胞因子释放情况（IFN-γ、IL-2）与穿孔素、颗粒酶产生情况；增殖能力及自我更新能力（依赖于IL-7、IL-15）降低；代谢改变，耗竭性T 细胞线粒体活性降低，糖酵解受限，代谢储备能力降低。

研究表明，耗竭性T 细胞不同于效应性T 细胞（T effector，Teff）KLRG1+CD127−及记忆性 T 细胞（T memory，Tmem）KLRG1-CD127+等，而是具有独特分子表型的一群异质性细胞［4-5］。TCF-1+PD-1intTIM-3−为 Tex 祖细胞表型，TCF-1−PD-1hiTIM-3hi为终末 Tex表型，此外，CXCR5也可能作为祖细胞标志之一［6-7］。HUDSON 团 队［8］最 新 发 现 ，TCF-1−PD-1+TIM-3+CX3CR1+可能为耗竭性T 细胞中间态细胞群，这种中间态的CX3CR1+细胞发挥效应的程度近似Teff。阻断 PD-1 后 TCF-1−PD-1+TIM-3+CX3CR1+细胞群增加，暗示该中间态可能是PD-1营救后主要发挥抗肿瘤效应的细胞群体。目前，Tex 来源尚未统一，可能为初始 T 细胞（naïve T cell，Tn）接受活化信号后先分化为耗竭性T 细胞前体，前体细胞进一步分化为中间态，最终发育为TCF-1−PD-1hi末端状态［9］。……