古心怡 温俊杰 宁云山③ 李 妍③ （南方医科大学第一临床医学院，广州510515）

Notch 信号是一种高度保守的信号通路，参与细胞生长、分化等过程，由受体（Notch1-4）和配体（Jagged1-2 和Dll1-3-4）组成。配受体结合后，Notch蛋白被水解成胞内段（intracellular domain，ICN）进入细胞核并作用于由RBP-Jκ、MAML1-3 与其他转录相关蛋白组成的转录复合体CSL，调控下游靶基因如Hes1 等的转录。 Notch 信号通路也参与调控肿瘤细胞与免疫细胞的相互作用，影响细胞因子调节网络与免疫系统功能，介导肿瘤的发生发展。展示了近年来Notch 信号对细胞因子微环境和免疫系统的影响（表1）。本文将重点探讨Notch 信号通路异常激活形成的肿瘤微环境（tumor microenviron⁃ment，TME），以及其中各类细胞因子对肿瘤发生、发展、衰老、转移及免疫反应产生的影响。

表1 Notch信号在细胞因子微环境与免疫系统中的作用Tab.1 Effects of Notch signaling on cytokine milieu and immune system

1 Notch 信号通路促进肿瘤相关炎症细胞因子的分泌并形成免疫抑制微环境

TME 中存在大量的炎症细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、IL-17和TGF-β 等，它们构成复杂的细胞因子网络，调控肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移等，促进肿瘤的发生发展［28］。而Notch 信号在其中起到重要的调控作用，并参与免疫抑制微环境的重构。

1.1 TNF-α TNF-α 是 NF-κB 通路的强效激活因子，促进Notch相关肿瘤疾病的发生发展［33］。TNF-α激活IκBα 通路，使转录因子FOXA2 磷酸化失活，抑制Notch 阻遏蛋白Numb 的表达，从而解除对Notch的阻遏，并激活该通路［34］。TNF-α 还通过激活IκBβ通路，促进 RBP-Jκ 与 Hes1 基因表达，并抑制抗炎因子PPARγ 的作用，同时募集巨噬细胞与中性粒细胞于癌灶局部释放 TNF-α、IL-6 与IL-1β，引发炎症反应，诱发炎症相关肿瘤疾病如肝癌等［34-35］。TNF-α还作为反式作用因子激活MDCS 的p65 通路，上调Jagged1/2，介导MDCS 产生癌抗原耐受，削弱CD8+T细胞杀伤作用［36］。……