王向红，邹秀兰，贺茜

1三峡大学第三临床医学院/国药葛洲坝中心医院内分泌科，湖北宜昌 443000；2宜昌市第一人民医院/三峡大学人民医院老年病科，湖北宜昌 443000

大量研究表明，肥胖与慢性低度炎症有关，而炎症又可导致胰岛素抵抗和2型糖尿病(T2DM)[1-2]。虽然炎症与葡萄糖稳态破坏之间的分子联系尚不完全清楚，但核因子κB(nuclear factor κB，NFκB)信号参与了脂肪细胞的炎症过程[3-5]。在高脂饮食导致的肥胖中，通过激活NF-κB诱导慢性炎症从而使代谢组织(包括脂肪和肝脏)中的促炎细胞因子生成增多，这些细胞因子如肿瘤坏死因子α(TNF-α)、单核细胞趋化蛋白1(monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)可诱导核因子κB激酶抑制剂ε(IκB kinase epsilon，IKKε)及TANK结合激酶1(TANK binding kinase 1，TBK1)的表达[6]。IKKε和TBK1是NF-κB信号通路中的非经典IKK，最近的研究表明，二者在肥胖、糖尿病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)中具有重要作用[7-9]。而阻断IKKε及TBK1途径可明显减轻炎症反应，使促炎细胞产生的炎性因子如TNF-α和MCP-1等明显减少，并可改善胰岛素敏感性，防止高脂饮食引起的肥胖[10]，降低T2DM患者的血糖[11]，并减轻肝脏脂肪变性[10]。本文就IKKε及TBK1在肥胖、糖尿病及NAFLD中的作用机制研究进展进行综述，并探讨了IKKε及TBK1抑制剂氨来占诺在治疗中的应用潜力。

1 IKKε及TBK1的结构与功能

IKKε及TBK1为非经典IKK[12]，它们与经典IKK中的IKKα和IKKβ具有同源的序列。TBK1在所有组织中普遍表达，而IKKε仅表达于淋巴组织、外周血白细胞和胰腺等特定组织[13]。IKKα及IKKβ均具有激酶结构域(KD)、支架二聚结构域(SDD)和NEMO结构域(NBD)。虽然IKKε及TBK1与经典IKK具有相似的结构域，但缺乏NEMO结构域[14]。既往研究发现，IKKε及TBK1的主要功能是激活先天免疫细胞中的Ⅰ型干扰素(IFN)基因(IFN-α和IFN-β)[15]，而小分子抑制剂可使这两种激酶的活性降低。……