慢性子宫内膜炎对生育影响的研究进展

2021-03-28袁静陈超张颖

国际生殖健康/计划生育杂志 2021年3期

袁静，陈超，张颖

慢性子宫内膜炎（chronic endometrial，CE）是一种持续的子宫内膜炎症，育龄女性患病率为16.6%～72.0%[1-2]。由于其临床症状不典型，诊断标准不统一，常被临床医师忽视。CE患者子宫内膜间质浆细胞浸润，免疫球蛋白及促炎性细胞因子分泌增多，子宫内膜分泌延迟，微小息肉形成，导致子宫内膜容受性降低，妊娠期免疫耐受减弱，干扰受精卵着床，影响胚胎植入，不利于着床后妊娠的维持。近年来，CE对育龄女性生育力的影响引起学者关注，CE可降低育龄女性生育能力，导致女性不孕风险升高，胚胎着床失败，妊娠活产率降低，与不明原因不孕、复发性流产、反复体外受精-胚胎移植（in vitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）失败有关，严重影响育龄女性生殖健康。现对CE及其对生育影响的研究进展进行综述。

1 子宫内膜炎的概念

子宫内膜炎是子宫内膜局部的感染和炎性细胞的紊乱，分为急性子宫内膜炎和CE两类。临床上所说的子宫内膜炎多指急性子宫内膜炎。急性子宫内膜炎是急性盆腔炎的一部分，表现为发热、腹痛、脓性白带，妇科检查子宫体压痛明显。实验室检查白细胞、中性粒细胞及C反应蛋白增高，宫颈分泌物培养可检测到相应的病原体。如急性子宫内膜炎治疗不及时、不彻底，可转变为CE。

CE为子宫内膜的持续性炎症，存在于整个月经周期。多数患者无症状[3]，或仅表现为不典型的轻微症状，如下腹部不适、异常子宫出血、阴道分泌物增多、阴道炎、膀胱炎、性交疼痛及轻度胃肠道不适等[4]。CE与不孕、习惯性流产、胚胎着床失败等不良妊娠结局有关。

CE无法用临床症状、体征及实验室检查结果进行预测，不利于临床诊断，目前主要通过宫腔镜和CD138免疫组织化学（免疫组化）技术诊断。宫腔镜下CE的典型特征为：子宫内膜局部或弥漫性充血、间质水肿及微小息肉形成。组织学表现为子宫内膜浅层水肿，间质细胞密度增高，间质内大量浆细胞浸润。CD138是浆细胞的特异性标志物，被认为是CE最可靠、最省时的诊断方法。

2 CE对生育的影响

CE严重影响育龄女性的生殖健康，近年研究表明，CE患者妊娠后50%以上可在蜕膜组织中检测到浆细胞簇或多个浆细胞，而非CE患者并未检测到，说明CE患者孕期慢性蜕膜组织炎发病率高[3]。CE患者不明原因不孕、反复种植失败、不明原因复发性流产发生率高，建议孕前对这类患者完善CE相关检查[5]。

2.1 CE对不孕的影响CE可降低育龄女性的生育能力，研究表明CE患者远期不孕风险较非CE女性高60%，不明原因不孕患者CE患病率为28.0%～56.8%[6-7]。子宫内膜息肉合并不孕患者CE患病率显著高于单纯子宫内膜息肉患者（22.6%vs.8.6%，P=0.001），合并原发性不孕与合并继发性不孕患者CE患病率差异无统计学意义（25.0%vs.19.3%，P=0.43）[8]。不明原因不孕伴CE患者CE治愈后的妊娠率和活产率（分别为76.3%和65.8%）显著高于CE未愈患者（分别为20%和6.6%）及未合并CE的不明原因不孕患者（分别为9.5%和4.8%）[6]。

2.2 CE对复发性流产的影响CE可能影响复发性流产患者的妊娠率、活产率及平均妊娠时间。9.0%～56.0%的复发性流产患者合并CE[9-11]。复发性流产合并CE患者的妊娠率低于未合并CE患者（60.7% vs.84.4%，P=0.038）；复发性流产合并CE治愈患者再次妊娠活产率较CE未愈患者略高（46.9%vs.25.5%，P=0.079），复发性流产合并CE患者自备孕至成功妊娠的平均时间较未合并CE患者稍长（8.30个月vs.7.13个月，P=0.512），但差异无统计学意义[9]。复发性流产伴CE患者每胎活产率仅为7%，CE治愈后活产率可升至56%[11]。

2.3 CE对胚胎着床失败的影响反复种植失败患者中CE患病率达14.0%～67.5%[7,9,12-13]，反复种植失败合并CE患者行IVF-ET的着床率显著低于非CE患者（15.1%vs.46.2%，P=0.002 4）[14]。合并CE的反复种植失败患者CE治愈后第1个IVF-ET周期的植入率和活产率（分别为31.33%和51.76%）显著高于未合并CE的反复种植失败患者（分别为16.30%和30.15%）和CE未愈的反复种植失败患者（分别为14.89%和25.00%）[12]。Kitaya等[15]研究也证实，合并CE的反复种植失败患者CE治愈后再次行IVF-ET，第1个IVF-ET周期的临床妊娠率略高于非CE反复种植失败患者（37.1%vs.27.0%，P=0.052），但差异无统计学意义，累计3个IVF-ET周期的临床妊娠率明显高于非CE反复种植失败患者（45.7%vs.34.1%，P=0.032）；CE治愈患者与非CE患者第1个IVF-ET周期（11.6% vs.16.4%，P=0.50）及累计3个IVF-ET周期（15.1%vs.23.4%，P=0.26）的流产率相似；CE治愈患者第1个IVF-ET周期（32.8% vs.22.1%，P=0.031）及累计3个IVF-ET周期（38.8%vs.27.9%，P=0.037）的活产率明显高于非CE患者。

2.4 CE对宫腔粘连的影响CE可能影响子宫内膜纤维化稳态，中、重度宫腔粘连患者中CE的发生率高达46.28%，宫腔粘连分离术后合并CE患者子宫内膜厚度增加量小于未合并CE患者[（0.92±1.50）mm vs.（1.54±2.07）mm，P=0.011]，合并CE患者宫腔粘连分离术后粘连复发率高于非CE患者（35.9% vs.19.1%，P=0.015），合并宫腔粘连的CE患者妊娠率（26.9% vs.42.7%，P=0.024）和活产率（17.9% vs.31.5%，P=0.033）均低于非CE患者[16]。

3 CE对生育的影响机制

3.1 CE改变宫腔内微生物环境CE是一种局限于子宫内膜的炎症，子宫内膜微生物感染是CE的主要病因[11,17]，具体病原体包括：常见的细菌（如链球菌属、大肠埃希菌属、粪肠球菌属、葡萄球菌属等）、支原体/解脲支原体属、变形杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、阴道加德纳菌、棒状杆菌及念珠菌属等[15,18]。健康女性的宫腔内亦可检测到以乳杆菌为主的多种微生物[19]，CE和非CE患者宫腔内微生物检出率相似，不同CE患者宫腔内微生物检出种类不一[18]。因此，CE的病因不仅仅考虑来源于外界致病微生物的侵入，也可源于宫腔内正常菌群失调导致的宫腔内微生物环境的改变，进而引起炎性病理生理的变化。宫腔内微生物环境改变而引起的炎性反应可能影响胚胎着床成功率，导致流产、胎膜早破、早产、宫内感染等妊娠相关疾病。

3.2 CE改变宫腔内免疫环境子宫内膜含有多种免疫活性细胞、自然杀伤（NK）细胞、巨噬细胞、T细胞及中性粒细胞，其组成和密度呈周期性改变，在胚胎着床中起重要作用。正常情况下B淋巴细胞在子宫内膜中极少，不到免疫细胞总数的1%，主要位于子宫内膜基底层[20]。而对于CE患者，大量B淋巴细胞浸润子宫内膜功能层和基底层，并通过腺体上皮进入腺腔[21]。

CE患者子宫内膜B淋巴细胞升高考虑与宫腔内微生物感染触发免疫反应，使参与B淋巴细胞外渗和迁移的黏附分子和趋化因子（CD62E、CXCL1和CXCL13）在子宫内膜上皮细胞异常表达[21]，诱导循环B淋巴细胞进入子宫内膜间质及腺体区域，引起异常免疫反应有关。B淋巴细胞受抗原刺激后，可原位分化为子宫内膜间质浆细胞，表达多种免疫球蛋白（IgM、IgA1、IgA2、IgG1和IgG2），其中以IgG2为主，这些免疫球蛋白的过量产生不利于胚胎着床[22]。

T细胞主要聚集于子宫内膜基底层，散在分布于基质和上皮细胞中。与外周血中的T细胞相比，子宫内膜中三分之二的T细胞是CD8+T细胞[20]。CE患者CD3+T细胞升高，使子宫内膜容受性降低，不利于妊娠期免疫耐受的维持，影响胚胎着床。

子宫内膜NK细胞的表型主要是CD56+CD16-NK细胞，而外周血主要为CD56dimCD16+NK细胞。由于CD56+CD16-NK细胞的细胞毒性低，晚分泌期子宫内膜间质细胞中该亚型NK细胞比例增加至30%～40%，并且在妊娠早期进一步升高。CD56+CD16-NK细胞亚型的增多在妊娠期蜕膜血管生成、滋养层迁移和免疫耐受中发挥重要作用[20]。而CE患者子宫内膜中CD56brightCD16-及CD56+CD16-NK细胞的百分比低于非CE患者，使CE患者子宫内膜容受性降低[23]。

3.3 CE促进促炎性细胞因子升高CE可改变子宫内膜细胞因子的产生，诱导白细胞异常分布，使子宫内膜容受相关因子分泌异常。CE患者月经血中促炎性细胞因子[如白细胞介素6（IL-6）、IL-1β与肿瘤坏死因子α]的水平明显高于非CE患者[24]，这些促炎性细胞因子的升高影响细胞迁移、增殖和凋亡，改变了子宫内膜免疫细胞、上皮细胞和间质细胞的分布和功能，不利于胚胎植入。

3.4 CE使妊娠相关调节因子表达异常性激素对子宫内膜的周期性调节是胚胎植入和成功妊娠的关键。正常子宫内膜雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）受雌孕激素的影响呈周期性改变，于增殖期升高，分泌期下降。分泌期孕酮的升高及PR的下降与子宫内膜容受性有关，是触发着床的关键。

CE患者子宫内膜妊娠相关调节因子表达异常，抗凋亡基因[B细胞淋巴瘤2（BCL2）和BCL2相关X蛋白（BAX）]、增殖相关核标记物（Ki-67）、卵巢类固醇受体（ER-α、ER-β、PR-A和PR-B）的表达在分泌期上调，而与胚胎容受[IL-11、趋化因子配体4（CCL4)、胰岛素样生长因子1 （IGF1）和胱天蛋白酶8（CASP8）]、蜕膜化[泌乳素（PRL）和胰岛素样生长因子结合蛋白1（IGFBP1）]相关的基因表达在分泌期下调[25]。这些因子的表达异常使子宫内膜凋亡异常，滋养层浸润失调，内膜孕酮抵抗、蜕膜化紊乱、容受性降低，不仅干扰受精卵着床，影响胚胎植入，而且不利于着床后妊娠的维持。