吴乐霞， 张华堂， 方灿途， 孟金成， 伍家鸣

广州中医药大学附属中山市中医院肿瘤科，广东 中山 528400

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC）公布的2020年全球肿瘤流行病统计数据，全球结直肠癌(colorectal cancer，CRC）死亡病例93.52万，新发病例193.16万，死亡率居第二位，发病率居所有恶性肿瘤第三位。预估2020年我国新发CRC大幅上升，占比为12.2%，位列癌症发病谱第二位[1]。CRC是威胁我国居民生命健康的主要癌症之一，造成了严重的社会负担[2]。CRC远处转移最主要的靶器官是肝脏，约50%的结直肠癌患者会在疾病发展过程中出现肝脏转移[3]。结直肠癌治疗亟需关注的重点和难点之一为结直肠癌肝转移(Colorectal cancer liver metastasis CRLM）[4]，其治疗手段包括外科切除、化疗、放射、免疫、靶向、微创治疗等方式。中医在治疗结直肠癌肝转移方面起到重要作用，本文就近年来中医辨治结直肠癌肝转移研究进展进行综述。

1 结直肠癌肝转移的中医认识

中医古籍中未见对“结直肠癌”和“肝转移”病名记载，但中医理论认为结直肠癌属于“肠蕈”“锁肛痔”“脏毒”“癥瘕”“积聚”等范畴，也有以“便血”“肠结”“腹痛”等记载结直肠癌的具体临床症状。而对于肿瘤从局部到远处的转移，《内经》中早有所论述：《灵枢·水胀》曰：“肠覃何如？岐伯曰：寒气客于肠外，……癖而内著，恶气乃起，瘜肉内生，……按之则坚，推之则移……”《灵枢·百病始生》篇曰：“是故虚邪之中人也……留而不去，传舍于胃肠之外，……息而成积……或著于胃肠之募原。”而晚期结直肠癌肝转移症状主要在肝，表现为“黄疸”“鼓胀”等。

唐代王冰曰：“肝藏血，心行之，人动则血运于诸经，人静则血归于肝藏。何者？肝主血海故也。”主张肝藏血，肝血不能运行、疏于全身经络，久郁不解，肝血行必缓，血行缓则有利于癌毒留驻，渐成胁肋癥积证。现代医学从解剖学角度结直肠血液回流解释了肝脏是结直肠癌主要转移部位[5]。根据中医理论，我们可以从肝与大肠相通来理解。《医学入门·脏腑相通篇》云：“肝与大肠相通......此合一之妙也。”这是肝与大肠相通的最早论述。陈英杰等[6]综合中医学理论与现代医学理论，认为“肝寄腑于大肠”。白傲雪[7]根据“肝与大肠相通”理论提出，肝属木，主疏泄，调畅气机，大肠兼有金和土的双重属性，土性助肝气疏泄，金性使魄门开启，大肠代胆腑以泄浊。脏腑气化相通中肝与大肠的认识与经络六经开阖理论也相一致[8]。肝与大肠相通，肝主升，大肠主降，肝主一身之气机，大肠主传化糟粕、为传化之腑，以通为顺，肝气机舒畅则大肠传化得宜。胆腑原与肝脏相表里，但因胆虽中空但储满胆汁，不与食物直接接触，无法为肝泄浊，又因大肠临近魄门而肝遂借道于大肠而泄浊气成其“传化之腑”[9]，肝与大肠在功能、生理上息息相关，大肠的传导顺畅依赖于肝之疏泄，肝的疏泄条达与大肠之传化密切相关。肝与大肠相通，在病理方面也是相互影响，大肠失和瘀毒结聚发生癌瘤，大肠失畅、无法行传化糟粕功能，浊气上攻于肝，而发生肝转移。

2 结直肠癌肝转移的病机探析

关于结直肠癌肝转移的病机，南宋杨士瀛在《仁斋直指附遗方论·发癌论方》有类似的论述：“癌者上高下深，岩穴之状，颗颗累垂……毒根深藏，穿孔透里”，认为肿瘤的发生与毒邪深聚相关，癌病为患，必挟毒伤人。国医大师周仲瑛提出了癌毒病机理论，认为癌毒是恶性肿瘤形成的至关重要的原因[10]，虚、痰、瘀、毒等诸病理因素常与癌邪互结，构成肿瘤的复合病机[11]。另外转移属于中医“传舍”范畴，癌毒胶结体内，损伤正气，正气渐虚，气虚血推动无力而进一步导致气滞血瘀、痰湿凝聚，故血瘀、痰凝与癌瘤转移密切相关。张丽霞[12]据此进一步提出了脾肾亏虚，湿热瘀毒互结是结直肠癌的病理基础，而癌毒“传舍”与痰毒流注是结直肠癌肝转移的基本途径。《杂病源流犀烛》云：“痰之为物，流动不测，故其为害，上致巅顶，下至涌泉，随气升降，周身内外皆到，五脏六腑俱有”。《医宗金鉴》曰：“癌为气病，症为血瘤，病皆起于气，气聚而后血凝。”可见直肠癌肝转移的病位主要在肠腑及肝，虚实夹杂之“痰、虚、瘀、毒”为主要病机，与肝、脾、肾密切相关。

3 结直肠癌肝转移的辨证分型

中医药治疗以辨证论治为核心，根据各种证候进行分型，以选择不同的治疗方案。但目前针对结直肠癌肝转移的中医辨证分型尚无统一标准，仅从结直肠癌的中医证型与远处转移相关性中有所研究。唐寒英[14]认为右半结肠更易发生肝转移，左右半结肠癌中医证型与远处转移均存在显著性差异，左半结肠癌出现转移证型以脾肾阳虚证为多；右半结肠癌出现转移以气血两虚证为主。王颖飞[15]对Ⅳ期结直肠癌患者转移部位和中医证型之间的相关性研究中发现脾虚气滞证的患者更容易发生肝转移。而张蕾[16]认为大肠癌术后发生肝转移与中医辨证分型具有较强的相关性，不同中医辨证分型的结直肠癌患者肝转移的发病率有差异性，瘀毒内阻、湿热蕴结型的发病率较高。朱慧娟[17]在肠癌肝转移的多因素回归分析发现易发生肝转移的中医证型为脾肾两虚证，其次为肝脾不和证。柯应水[18]从结直肠癌转移与中医证型的关系研究中，认为大肠湿热证、湿毒蕴结证与结直肠癌发生肝转移相关性大，其次为脾肾亏虚证和肝肾阴虚证。林丽珠[19]认为大肠癌肝转移是癌毒与瘀血在肝脏胶结成积聚，故临床上大肠癌肝转移患者也多为瘀毒内结证候。由此可见，结直肠癌肝转移的中医辨证分型以湿热蕴结、脾肾亏虚、瘀毒内阻、肝肾两虚、气血两虚为主，其中以湿热蕴结、脾肾亏虚为多，治疗上当以补虚泻实，补泻兼施，脾肾同治为法。

4 结直肠癌肝转移的中医治疗

中医药在肿瘤治疗中有独特的优势，在肿瘤发生、发展过程中通过多成分、多靶点、多途径的协调作用来改善临床症状、增强患者免疫力和提高其生活质量、减轻放化疗不良反应、延长生存期[20]。约25%的结直肠癌患者在确诊时即同时伴有肝转移[21]，“带瘤生存”的理念有着重要意义。国医大师周岱翰认为在治疗结直肠癌肝转移的过程中应以运用四诊八纲为主要手段，综合临床证候表现，强调个体化施治，以改善临床症状、延长患者生存期为主要目标[22，23]。

4.1 中医药预防结直肠癌肝转移发生

中医药能通过对肿瘤微环境的干预、改善结直肠癌患者肝脏缺氧状态及改善肝纤维化环境来抑制结直肠癌肝转移的发生。由于肿瘤微环境缺血缺氧，新生微血管的产生，导致肿瘤的转移并得以存活。李伟良[24]采用体外实验，通过健脾化痰方复方作用于实验裸鼠大肠癌肝转移模型来改善肿瘤微环境从而探讨其抗肝转移的作用机制。陈纯辉[25]利用脾注射过表达绿色荧光蛋白的MC38-EGFP细胞建立C57BL/6J小鼠结直肠癌肝转移模型，观察发现大黄䗪虫丸能抑制CCL2介导的巨噬细胞M2极化，改善肝纤维化微环境，抑制结直肠癌肝转移。中药提取物对于结直肠癌肝转移具有独特治疗作用。黄芩苷作为中药黄芩的主要有效成分之一，能够抑制肿瘤细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡[26]；通过抑制p38MAPK和β-catenin信号通路实现抑制上皮-间质转变和肿瘤转移的作用[27，28]。黄芩苷可通过下调结肠癌肝转移细胞中miR-217的表达来上调DKK1的表达，从而起到抗癌作用[29]。槐果碱是一种提取自山豆根、苦参等的四环噻嗪啶类生物碱[30]。张晓微等[31]通过构建结直肠癌肝转移的裸鼠模型来研究奥沙利铂与槐果碱联合治疗抗肠癌肝转移的效果。槐果碱可下调MEK/ERK/VEGF通路而抑制结直肠癌的发生和远处转移[32-34]。

4.2 中医药改善结直肠癌肝转移的临床症状及提高其疗效、缓解不良反应

中医药在改善结直肠癌肝转移的临床症状及改善肝功能、提高疗效、缓解化疗后不良反应中发挥着特有的优势，2020年结直肠癌肝转移诊疗指南中也提出中医药在结直肠癌肝转移的综合治疗中的作用。金妙妙等[35]认为结直肠癌肝转移本质上是本虚标实证，其主要原因是脾肾亏虚，健脾补肾方(药物组成：黄芪30 g、白术15 g、熟地黄15 g、补骨脂10 g、蛇六谷15 g，神曲20 g、甘草6 g等）能通过降低BALBc鼠大肠癌肝转移血管内皮生长因子表达而提高临床效果。中医药能提高患者整体免疫力，扶正祛邪，更好地对抗肿瘤。刘辉等[36]探讨疏肝健脾方(药物组成：党参30 g、炒白术15 g、茯苓15 g、甘草6 g、半夏10 g、陈皮6 g、柴胡6 g、白芍15 g、枳实10 g、莪术15 g、薏苡仁15 g、白花蛇舌草15 g）联合FOLFOX方案治疗52例晚期大肠癌肝转移患者的临床疗效及安全性中，提出疏肝健脾方可有效降低患者癌胚抗原水平、通过改善肝功能、提高机体免疫、进一步提高疗效。蔡艳阳等[37]搜集扶正祛邪相关的中药组方治疗大肠癌肝转移临床随机对照试验，利用Meta分析结果显示扶正祛邪中药治疗大肠癌肝转移患者能提高其近期临床疗效，改善卡氏评分和生活质量，降低肿瘤标志物CEA、CA199，且能改善肝功能指标ALT和AST。肝动脉化疗栓塞术(transcatheter arterial chemoembolization，TACE）对结直肠癌肝转移治疗效果有一定疗效，常应用于新辅助治疗及转化治疗[38，39]。张晓微等[40]探讨康艾注射液对42例结直肠癌肝转移患者行TACE后肝功能的影响，发现其能保护患者肝功能并提高整体疗效，可作为辅助用药来预防结直肠癌肝转移行TACE后肝损害。王利民[41]以补中调肝汤(药物组成：生黄芪60 g，党参15 g，炒白术15 g，升麻6 g，柴胡10 g，当归10 g，陈皮10 g，白芍15 g，浙贝母30 g，石见穿60 g，蜈蚣6 g，山慈菇30 g，夏枯草30 g，甘草6 g）联合化疗与单独化疗治疗肝脾两虚、痰瘀毒结型结直肠癌肝转移临床观察中，治疗组骨髓抑制及消化道反应发生率较低，提示中药在缓解恶心呕吐症状方面存在极大优势。

4.3 中医药延长结直肠癌肝转移患者生存期

中医药能在较大样本量的对照研究中显示出生存获益。多中心研究证实，槐耳颗粒可有效降低肝细胞癌根治术后的患者复发率，使用槐耳颗粒治疗组的无复发生存时间为75.5周，而对照组68.5周，联合槐耳颗粒可延长无复发生存时间[42]。据此，黄亮等[43]进一步通过术后辅助化疗联合槐耳颗粒对比两组肠癌肝转移患者，发现治疗组与对照组术后3年生存率分别为83.5%与60.7%，5年生存率分别为65.3%与48.2%(P=0.015），标明槐耳颗粒联合化疗可提高患者远期生存时间。现代研究显示结直肠癌肝转移行肝转移灶根治性切除术后5年存活率达到45.2%，中位生存期为46个月[44]。陶丽等[45]收集111例结直肠癌肝转移根治性切除患者的临床资料，采用双向性队列研究方法，观察中医药辨证治疗对结直肠癌肝转移根治性切除患者无进展生存期(progression free survival，PFS）和总生存期(overall survival，OS）的影响，结果显示西医组中位OS为47.5个月，中西医结合组中位OS为54.2个月，中西医结合治疗在延长结直肠癌肝转移根治性切除术后PFS和OS方面均显示出一定的优势。

5 结语

合适的中医药切入点及中西医结合式多学科诊疗构建能为结直肠癌肝转移的患者提供科学合理的个体化诊疗方案，使患者尽可能获得优质、高效的治疗措施，进而有效控制病情进展。然而，目前CRLM尚无统一的中医分型标准，中医药治疗CRLM的客观机制亦有待进一步明确。为更加充分地发挥中西医结合优势，应加强基础研究，并积极开展多中心、大样本、高质量的临床试验。