彭林峰 桂雄斌 王明刚 伏广虎

(广西中医药大学第一附属医院耳鼻喉科，南宁市 530023，电子邮箱：penglinfeng120@163.com)

【提要】 变应性鼻炎(AR)是耳鼻喉科的常见疾病，过去发现Th1/Th2平衡与该疾病密切相关，其下游因子白细胞介素(IL)-4、IL-5和IL-13更是与疾病的发展密切相关。但是随着对人体免疫机制研究的不断深入，发现Th1/Th2平衡不足以完美诠释AR的发病，所以结合Th17/调节性T细胞(Treg)平衡提出了Th1/Th2/Th17/Treg平衡的理论体系，并发现Th17/Treg平衡在AR的免疫调节中有着重要作用。对Th17/Treg平衡在AR疾病发病中的作用进行研究，可完善AR发病的分子机制，为药物治疗分子机制的研究提供参考，本文就Treg/Th17在AR发病机制中的作用进行综述。

变应性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是一种临床上常见的过敏性疾病，全球发病率为10%～40%[1]，主要表现有鼻痒、鼻塞、打喷嚏和流清涕等，具有难治易复发的特点，可对患者的生活质量产生巨大的影响[2]。近年来随着对AR发病机制研究的不断深入，逐步形成了Th1、Th2、Th17以及调节性T细胞(regulatory T cell，Treg)影响AR发病的理论体系[3-4]。本文针对近年来Th17和Treg在AR发病机制中作用的研究进展进行综述。

1 AR发病机制概述

长期以来，AR的发生发展过程被认为主要与Th2细胞的作用有关，Th1细胞的作用相对较小，其中Th2细胞合成和释放的Th2型白细胞介素(interleukin,IL)-4、IL-5和IL-13等在变应性炎症的发生、发展过程中起着至关重要的作用[5]。这类细胞因子促进肥大细胞合成分泌 IgE，并诱导B细胞释放IgE，这是AR发病的主要分子机制。而Th17和Treg在调控Th2分泌的细胞因子方面有着至关重要的作用。

2 Th17的分化受多种因子调控

Th17是一种新型的辅助性T淋巴细胞，于2003年被发现，因可以分泌IL-17和IL-23等标志性因子而得名,在人体的自我免疫应答中有着重要作用。血清IL-17的改变可以激活Th2细胞，使得血清IgE特异性增高、酸性粒细胞和嗜中性粒细胞聚集，这些是AR发病的主要特征，而Th17细胞在其中的作用不可或缺[6]。作为Th17上游基因的维A酸相关孤核受体γt与转录激活因子3、干扰素调节因子4、B细胞活化转录因子等一起调节IL-17A和IL-17F，从而影响Th17谱系的分化[7-8]。这种分化模式受到人体内多种因子的影响，其中IL-23通过参与转录激活因子3的磷酸化过程来调控Th17的功能与增殖，但是不参与其初期分化[9]。转化生长因子(transforming growth factor，TGF)-β是人Th17细胞发育所必需的生长因子，研究证实，TGF-β可与细胞因子IL-6、IL-1β、IL-21和IL-23协同诱导 CD4+T细胞向Th17细胞分化，而干扰素-γ可以通过抑制TGF-β下游信号转导因子Smad 3磷酸化来阻断Smad 3对TGF-β受体的作用，从而调控Th17细胞的分化[10]。细胞因子信号转导抑制蛋白3可以对Smad 3的磷酸化作进行负性调节作用，进而影响Th17的分化[11]。IL-2 是Th17的潜在抑制因子，其作用机制与信号转导与转录激活因子5(signal transducer and activator of transcripton 5，STAT5)的作用相关联，IL-2与IL-2受体结合后可激活STAT5，而STAT5与叉头框蛋白P3(forkhead box protein P3，Foxp3)启动子直接结合，增强 Foxp3 的表达，从而抑制Th17细胞的分化[12]。

3 Th17分泌的炎症因子在AR进展中的作用

Th17能够分泌产生IL-17A、IL-17F、IL-6以及肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等。其中IL-17A可以推动气道炎症的发展进程。黄秋生等[13]对20例AR患者和20例健康人进行鼻腔激发试验，发现IL-17A可能是鼻腔局部炎症的发病介质之一。IL-17F与IL-17A的功能相似，大多时候两者可以共同表达，炎症气道中表达上调的IL-17F可以通过促进中性粒细胞浸润、巨噬细胞活化、黏液分泌增加等加重病情[14]。IL-6是一种多效细胞因子，参与几乎所有器官系统的生理活动，能够刺激参与免疫反应的细胞增殖、分化并提高其功能，在血清中低表达可以对细菌感染有一定的免疫作用，然而Th17高分化使得IL-6表达升高，从而产生过强的免疫功能，对机体造成损伤，产生自身免疫性疾病，且表达强度与机体损伤程度成正比[15]。TNF-α是常见的多效应细胞因子，在鼻炎的发病过程中有着多种作用，其可以通过诱导炎症细胞在鼻黏膜处聚集，分泌炎症因子造成组织损伤，也可以通过诱导激活核因子κB，使核因子κB相关的炎症因子促进细胞与因子之间的放大效应，加重炎症反应，而Th17介导了TNF-α在AR中的高表达，与AR的发病和病理损伤密切相关[16-17]。

4 Treg的分化受多种途径调控

按来源可将Treg分为胸腺来源的Treg和外周诱导的Treg两种[18-19]。但由于单个Treg缺乏特异性表面抗原，所以在确定种类时常常依靠细胞表面和核内标记物，在Th17/Treg平衡中主要具有负调节作用的T淋巴细胞亚群称为CD4+CD25+Treg[20]。Foxp3基因作为调控Treg分化的主要因子，可以与转录因子、共抑制因子、共激活因子、组蛋白以及染色质重建因子形成蛋白复合体，参与调节Treg 的增殖与功能，从而调控 Treg 对机体的免疫抑制效应[21]。而维持Treg相对稳态与TGF-β密不可分[22]。TGF-β是由TGF-βRⅠ和TGF-βRⅡ两个亚基构成的异二聚体复合物，激活后可以导致Smad蛋白家族磷酸化，从而调节下游基因的表达。而TGF-β在CD4+CD25+Treg中表达升高，可以激活Smad 2信号以及诱导CD103表达[23]。此外，TGF-β能够诱导CD4+CD25-Foxp3-T细胞分化为CD4+CD25+Foxp3+Treg[24]。而肿瘤坏死因子超家族的其他成员如OX40等也参与了T细胞活化共刺激信号的形成，比如在对系统性红斑狼疮进行研究后发现，与Treg和OX40配体共存的表达OX40配体的髓系细胞迁移到炎症组织中会损害Treg的体外免疫抑制特性[25]。

5 Treg分泌的细胞因子调节AR的分子机制

Treg主要通过产生IL-10、TGF-β和IL-1等在AR的发病中发挥免疫负调节作用。IL-10作为Treg的分泌产物，在AR患者中表达水平明显增加，初步证明II-10可能与Treg的功能受损和过敏体质人群的免疫缺陷有关[26-27]。TGF-β可以诱导Treg向Th17分化，从而调控Treg的功能，当然这种调节不仅仅是单个因子的作用，还涉及到IL-6等多种因子的调节[28]。IL-1是一种控制Treg建立免疫耐受的重要因子，研究发现IL-33和IL-1的共同作用决定了Treg对病原体的免疫耐受功能，IL-1还可调控Treg向Th17分化的过程[29]。Treg产生的下游因子，从调控自身免疫和诱导Treg分化的角度对疾病的进程产生作用，在AR中这些因子的作用决定着AR的进程。

6 Th17/Treg失衡与再平衡在人体多种疾病进程中发挥作用

Th17是一种致炎性CD4+T淋巴细胞，Treg是一种免疫抑制CD4+T淋巴细胞，两者的平衡是维持机体免疫功能的因素之一[30]。近年来在对自身免疫性疾病的研究中发现，疾病的发生往往伴随着Th17数量与功能的增多或增强。例如，在针对40例变应性真菌性鼻窦炎患者的研究中发现，患者血清IL-17、IL-21、IL-1和 TGF-β表达水平升高，而且Th17/Treg平衡向Th17方向倾斜[31]；强迫症是一种神经衰弱型精神疾病，对其病因病理生理学进行研究，发现强迫症与免疫学改变有关，强迫症患者血清中的Th17增多，而Treg减少[32]。研究显示，AR患者外周血中Th17、IL-17、IL-35等因子的表达水平增加[33]，这些因子表达水平的变化提示了Th17/Treg平衡的破坏，级联反应使得Th1/Th2平衡破坏，产生AR的鼻痒、鼻塞、打喷嚏和流清涕等临床症状和鼻黏膜纤毛破坏、腺体增生、炎性粒细胞浸润等病理改变。上述研究说明Th17/Treg平衡在变态反应、自身免疫性疾病和慢性感染的免疫调节机制方面有着重要作用，由此形成了多种有针对性的治疗方法，并取得了一定的成效。深入研究Th17/Treg平衡机制和平衡变化机制，可以完善人体自身免疫的调节机制，或可为治疗疾病、新药开发等提供新的思路。

7 小 结

Th17/Treg平衡破坏使得Th17功能增强，是AR发病的主要原因之一，而在治疗过程中Th17/Treg的再平衡使得机体炎症损伤降低，免疫耐受增加，从而治愈疾病。探究调控Th17与Treg的上游因子，可以从影响这两种细胞增殖分化的角度为解决AR易复发提供新的思路；而研究这两种细胞的下游因子、AR发病过程中多种炎症因子的作用机制以及患者自身免疫的反应机制，可为进一步准确、有效地治疗AR并减少治疗副作用提供科学依据。