王扬 郑素军 段钟平

核苷(酸)类似物(NAs)作用于HBV聚合酶区，抑制HBV复制，广泛应用于慢性乙型肝炎(CHB)的抗病毒治疗，长期治疗可以改善肝脏组织学病变并降低肝癌发生风险。但是，由于cccDNA在感染肝细胞核内的持续存在，HBV感染并不能被完全清除[1]。然而，相关研究表明[2]，NAs长期治疗可能减少含pgRNA的衣壳进入肝细胞核对cccDNA储存库进行补充，cccDNA会逐步耗竭，NAs每治疗一年可能使cccDNA定量下降约1 log值，因此长期治疗最终实现停药具有理论可行性。临床实践中，部分患者停药后发生病毒反弹，监测cccDNA水平可以为NAs安全停药提供有益的帮助。但是，一方面由于肝组织活检的侵袭性，肝内cccDNA定量检测作为常规检测并不现实，另一方面，cccDNA检测缺乏标准化的量化方法，而且操作过程复杂繁琐，因此有必要开发无创性的替代标记物来监测cccDNA的数量或活性。越来越多的研究表明，血清HBV RNA可以作为反映cccDNA转录活性的一个新的生物标记物，尤其在HBV DNA检测不出的CHB患者更是彰显了其优越性。本文就血清HBV RNA在CHB患者NAs治疗停药中的潜在应用价值作一综述。

一、HBV RNA在病毒生命周期中的来源及功能

HBV生命周期开始于病毒与肝细胞表面牛磺胆酸钠协同转运多肽(NTCP)受体结合，将含有松弛环状DNA(viral relaxed circular DNA, rcDNA)的核衣壳释放到肝细胞内，rcDNA进一步被运输到细胞核，进而被转化成核小体修饰的cccDNA。cccDNA作为病毒转录模板，产物包括3.5 kb的PreC mRNA(pcRNA)和前基因组RNA(pgRNA)，2.4 kb和2.1 kb的S mRNA以及0.7 kb的X mRNA。

pgRNA是乙型肝炎病毒逆转录的模板。在衣壳内，聚合酶将pgRNA反转录为rcDNA，然后在内质网膜上由包膜蛋白包裹后，分泌病毒颗粒至细胞外，或重新进入细胞核补充cccDNA储存池。……