杨菁 范建高

与营养过剩密切相关的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是包括我国在内的全球最常见的慢性肝病[1]。至今美国食品药品监督管理局(FDA)尚无批准用于治疗NASH的药物[2]。美国FDA最近成立了肝脏和营养部，其工作责任主要包括特定肝病治疗药物的开发以及早期和后期临床试验的审查，FDA各审查部门有关药物性肝损伤(DILI)的咨询，以及营养产品的早期和后期临床试验开发及审查。当前全球NAFLD的研究进展迅速，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及其相关肝纤维化患者现已累及美国500多万人口，NASH和肝纤维化的药物研发非常重要，这也是新成立的肝脏及营养部的工作目标。鉴于NASH患者肝纤维化在数年至数十年内缓慢进展，开发用于治疗NASH的药物不仅需求广泛，且更富有挑战性。本文旨在阐述NASH药物开发及相关临床试验现状及其面临的挑战和对策。

NASH患者易患心血管疾病、高脂血症、代谢性疾病和糖尿病等其他疾病[1-2]，试验药物不应使这些合并症恶化，并且不应引起肝损伤。如果有充分和良好的对照临床试验，并能够确定该药影响的替代终点及可以合理预测的临床获益，那么就可以加速NASH治疗药物的批准途径。在提交3期临床试验数据进行审查前，应认真进行上市后临床试验以验证药物的临床获益[3]。

虽然许多替代的非侵入性生物标志物正在研究，但迄今为止还没有证明其可靠性和一致性，尚未有可用作加速药物批准的替代疗效终点。申办方应在临床开发中使用非侵入性生物标志物，从概念验证早期2期研究到在药物开发后期用作次要或探索性终点。……