李飞 陆伦根

嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)最早于1989年由Zelig Eshhar提出，他将抗体的轻重链与T细胞受体(TCR)的恒定区相连，构建出不依赖主要组织相容性复合物(MHC)的嵌合T细胞受体[1]。基于该原理，他提出具有肿瘤特异性嵌合抗原受体(CAR)的T细胞可用于杀灭肿瘤细胞的设想。经过多年发展，CAR-T技术日臻成熟，且被美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗血液系统恶性肿瘤并取得了极佳的疗效[2]，同时有大量研究在探索该疗法用于治疗实体瘤的可能性[3- 4]。该方法首先需从患者外周血中分离出T细胞，采用基因工程技术进行修饰，使其能够表达肿瘤特异性嵌合抗原受体，并在体外大量扩增后再回输至患者体内，肿瘤特异性抗原受体可以特异性识别肿瘤细胞膜表面抗原并激活T细胞对肿瘤细胞实施免疫清除[5]。除此之外，CAR-T细胞还被尝试用于抗衰老和抗纤维化治疗等方面[6]。

细胞衰老又称为复制性衰老，是指细胞不可逆地丧失增殖能力，进入细胞周期停滞状态。衰老细胞可以分泌炎症因子、趋化因子、肿瘤坏死因子、蛋白酶等衰老相关分泌表型(SASP)，这些分子能招募NK细胞和T细胞对衰老细胞进行免疫清除，参与组织重建、创伤愈合、免疫监视等生物学功能，而衰老细胞的聚集可能导致疾病，因此清除衰老细胞有可能用于疾病治疗[7]。肝星状细胞(HSC)在肝脏受损后活化并分泌细胞外基质(ECM),在肝纤维化和肝硬化的形成中发挥核心作用[8]。活化的星状细胞具有极大的异质性和各自不同的生物学特点。……