徐贤军 陆伦根

肝细胞癌(HCC)是癌症相关死亡的主要原因之一。HCC发生主要与慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、酒精、肥胖引起的代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)以及多种肝脏遗传疾病相关。由于与HCC相关的危险因素、微环境和遗传改变的复杂性和异质性有关，了解肿瘤发生的分子机制和细胞过程仍然具有挑战[1]。细胞衰老具有抗肿瘤和促肿瘤的双重作用[2]。细胞衰老是对各种应激的反应，如致癌突变、DNA损伤、端粒缩短和氧化应激等[3]。衰老细胞除了细胞周期受阻滞外，还有一个显著特点是衰老相关的分泌表型(SASP)，SASP主要成分包括生长因子、趋化因子和细胞因子。衰老细胞可分泌SASP因子，以旁分泌的方式作用于邻近的细胞[4]。

研究发现果糖1，6-双磷酸酶1(FBP1，一种糖异生酶)在肝脏中是一种肿瘤抑制因子，利用诱导衰老细胞死亡的化合物senolytics诱导发现，FBP1缺失导致的肝星状细胞(HSC)衰老可促进小鼠肝癌的发生[5]。在HCC进展过程中，无论是TCGA数据库中的人类肿瘤，还是Trp53flox/flox小鼠、二乙基亚硝胺(DEN)处理的小鼠和MAFLD-HCC小鼠模型肿瘤，FBP1表达都被沉默。利用条件性敲除FBP1flox/flox等位基因研究肝细胞中特异性FBP1缺失的影响。FBP1缺失会扰乱肝脏代谢，包括糖异生作用的消除、脂肪酸氧化缺陷、肝肿大和轻度肝脂肪变性。此外，在三种不同的小鼠肝脏肿瘤模型中，这种损失触发了肝纤维化并加速了肿瘤的起始和进展。DEN或西方饮食联合四氯化碳(CCl4)处理可引起HCC，肝脏p53缺失引起肝内胆管癌。 众所周知，肝纤维化是由HSC活化所致，作者着重研究HSC在FBP1缺失引起的促肿瘤效应中的作用。……