蒋贝格 周伟平

肝细胞癌(HCC)是世界范围内致死率最高的恶性肿瘤之一，目前尚无针对发病机制为基础的有效治疗[1]。HCC对化疗不敏感，且手术切除、局部射频消融等治疗效果有限[1]。虽然，目前已有不少治疗肝癌的靶向药物出现，譬如索拉非尼(Sorafenib)、仑伐替尼(lenvatinib)，但治疗效果非常有限，也仅延长了患者几个月的生存期[2,3]。因此，随着免疫检查点抑制剂(ICIs)在晚期黑色素瘤或肺癌上取得不错效果后，ICIs在未进行临床前试验的情况下，随即进入临床试验治疗晚期肝细胞癌。结果显示，药物的毒性和安全性可控，但治疗效果相对有限，治疗反应率不高。因此，一个亟待解决的问题出现了，那就是如何把肝脏肿瘤从“冷”向“热”，或者说有不错反应率的肿瘤转变，这需要深度的动物模型机制研究和大样本的人体试验数据。

近年来，随着免疫抑制共受体在T淋巴细胞中被发现，通过增强免疫抑制肿瘤才取得真正的突破。比如，在预先皮下注射了结肠肿瘤51BLim10细胞或Sa1N纤维肉瘤细胞的小鼠腹腔内注射抗CTLA-4抗体，而非抗CD28抗体，抑制了小鼠体内的肿瘤生长[4]。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)，又称为CD152，通过与CD28的配体CD80(B7-1)和CD86(B7-2)结合，负向调节T细胞活性[4]。程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)通过与其特异性配体PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)相互作用，抑制T细胞的活性和增殖[5]。Honjo等在小鼠体内证实，P815肥大细胞瘤表达程序性细胞死亡蛋白-1(PD-1)后能显著增强细胞的成瘤性和侵袭性[5]。这些开创性的研究表明，通过阻断免疫抑制信号可以抑制肿瘤。……