杨珍珍 张媛媛

认知功能障碍早期主要表现为轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI），后期逐渐发展为痴呆，认知功能、社会活动和日常生活能力均会被累及，还可能出现一定的精神行为症状，但目前其发病机制尚无明确结论。认知功能障碍与全身多系统疾病关系密切，尤其大部分神经系统疾病与认知功能障碍的发生紧密相关，加速MCI 进展为痴呆。定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping，QSM）是近年来在磁敏感性加权成像（susceptibility weighted imaging,SWI）基础上发展起来的一种量化生物组织内磁化率分布的MRI 技术，它从常规MRI序列不常用的相位信息中直接提取有价值信息，通过从场到源的反演计算得到的磁化率值定量脑铁含量。有研究者[1]对13 具尸体的脑组织进行QSM扫描证实铁是深部灰质磁化率的主要来源且准确率高。近几年，QSM 的应用逐渐成为研究热点，本文将围绕 QSM 应用于阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）、血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、帕金森病 （Parkinson’s disease，PD）、2 型糖尿病（type 2 diabetic patient,T2DM）及其他一些疾病引发的认知功能损害的研究进展进行综述。

1 QSM 的成像原理

磁化率是指磁性物质对外加磁场的反应，QSM是一种新兴的可以量化组织磁化率特性的MRI 技术，局部组织磁化率图像的重建是一个需要经过场图拟合、相位解卷绕、背景场去除、磁化率反演等多个步骤的逆向后处理过程，且每个步骤存在多种不同的处理方法，对其最终结果的准确性均会产生一定影响[2-5]。

2 QSM 在认知功能损害中的应用

2.1 AD AD 是最常见的痴呆类型，是一种复杂的神经退行性疾病，可导致进行性认知功能下降和记忆丧失。神经炎性斑块和神经纤维原缠结是AD 的主要组织学标志，β-淀粉样蛋白是神经炎性斑块的主要成分之一，由于β 淀粉样蛋白的增加与铁的增加密切相关，因此颅内异常的铁沉积已经成为AD的一个重要标志[6-7]。铁为顺磁性物质，铁沉积较多的部位在QSM 中表现为正磁化率，Gong 等[8]研究中有1 例AD 病人灰质内的1 个亚区有中等程度的铁染色，但β-淀粉样蛋白相对较低，该区域的顺磁敏感性为（0.002±0.002）ppm（ppm 表示 10-6）；β-淀粉样蛋白具有抗磁性，淀粉样斑块较多的部位在QSM中表现为负磁化率；另1 例AD 病人灰质内的亚区具有较高的β-淀粉样蛋白，该区域的抗磁敏感性为（-0.003±0.002）ppm。通过检测脑组织的顺磁性和抗磁性可以提供组织学样图像对比[8-9]，有研究采用超高场（14.1 T）MRI 发现AD 病人的皮质有一条表现为高信号的顺磁带，从皮质的Ⅰ层延伸到Ⅴ层；还有一条表现为低信号的抗磁性带，对应于皮质的最深部分（可能是第Ⅵ层）。抗磁性带的形状及定位的皮质层类似于组织学切片中发现的淀粉样斑块的分布[9]。之前多项研究[10-13]发现AD 病人壳核、苍白球、海马的磁化率较健康对照组升高且与更大程度的认知功能下降有关。Du 等[13]对30 例AD 病人和30 名年龄与性别匹配的健康对照者进行了QSM 扫描及简易智力状态检查量表（mini-mental state examination, MMSE）、蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment, MoCA）评估，发现AD 病人双侧尾状核、壳核的磁化率较对照组显著升高，而AD 病人双侧红核的磁化率明显低于对照组；AD 组不分性别和年龄，左侧尾状核的磁化率与MMSE 评分、MoCA 评分呈负相关；但也有研究[15]发现AD 病人壳核与尾状核磁化率的升高与MMSE评分无关，可能是样本量较小的缘故。以上研究结果推测β-淀粉样蛋白及铁沉积可能在AD 的病理过程中发挥着重要作用，超高场MRI 的出现为AD病人提供了一种无创定量淀粉样斑块的方法，为AD 的病因学研究、鉴别诊断、预后评估提供了新的工具。

2.2 VaD VaD 是指由各种脑血管病，包括缺血性脑血管病、出血性脑血管病、急性与慢性缺氧性脑血管病引起的脑功能障碍进而产生认知功能障碍的临床综合征，是继AD 之后第2 种最常见的痴呆类型。VaD 病人血管损伤区域铁沉积增加，但机制尚不清楚[16-18]。有研究者[18]永久性阻断大鼠双侧颈动脉引起大脑慢性低灌注，4 个月后大鼠出现了空间记忆障碍，在海马CA1 区和大脑皮质均发现了铁沉积，且与局部神经元死亡和脂质过氧化增强有关。Sun 等[19]收集了20 例皮质下血管性轻度认知障碍（subcortical vascular mild cognitive impairment,svMCI）的病人，19 例无认知障碍者为对照组，均完善QSM 扫描及神经心理学评估，发现svMCI 组较对照组的双侧海马和右侧壳核的磁化率升高，右侧海马的磁化率与记忆评分呈负相关，与语言评分呈正相关；svMCI 组右侧壳核的磁化率与注意执行评分呈负相关，而神经心理学量表总分与磁化率无关，与之前一项使用SWI 检测皮质下血管性痴呆脑内铁沉积的研究[16]结果基本吻合。Moon 等[15]发现VaD 病人壳核及尾状核磁化率升高与认知评估不相关，可能受样本量较少及横断面研究的限制。临床及基础均有研究显示VaD 病人或动物模型的海马、壳核等部位存在异常铁沉积且与神经心理学评估密切相关，提示脑内的异常铁沉积可能参与VaD认知功能损害的发生，QSM 亚结构定量磁化率分析可为血管性痴呆的临床治疗提供新的思路。

2.3 PD PD 是一种常见于中老年人的神经系统退行性疾病，晚期PD 病人常出现一些非运动性疾病（如痴呆），颅内异常铁沉积被认为是PD 的发病机制之一[20-22]，因为铁能促进氧化应激下α-突触核蛋白的聚集从而诱导形成路易小体[23]。Li 等[24]使用QSM 对 10 例 PD 伴痴呆病人、31 例 PD 不伴痴呆病人和27 例健康体检者的皮质下结构和边缘结构的铁含量进行定量分析，发现双侧海马具有显著的组间差异；PD 伴痴呆病人双侧海马的磁化率高于健康对照组，不伴痴呆病人的右侧海马和右侧丘脑的磁化率较健康对照组高；伴痴呆的PD 病人左侧海马的磁化率高于不伴痴呆的PD 病人，且双侧海马的磁化率与MMSE 评分呈负相关。Uchida 等[25]在一项横断面研究中发现PD 伴MCI 组的楔叶、楔前叶、梭状回、尾状核较PD 认知功能正常组的磁化率值显著升高，且与PD 病人的MoCA 评分呈负相关。新近一项研究[26]指出PD 病人痴呆风险评分随着其磁化率广泛升高而升高，顶叶及前额叶皮质铁沉积的增加预示认知功能发展结果不良。以上研究显示PD 病人海马及丘脑的磁化率明显升高，而PD 伴痴呆病人左侧海马磁化率升高更为明显且与神经心理学评分呈负相关，PD 病人磁化率的改变有助于早期发现PD 病人认知功能缺陷，预测认知功能发展，帮助临床把握最佳治疗时间。

2.4 T2DM T2DM 是一种以高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素相对缺乏为特征的长期代谢紊乱，除了众所周知的T2DM 与周围神经系统疾病之间有联系外，糖尿病还可能诱发中枢神经系统病变。T2DM 病人多个认知域存在缺陷，如执行功能、记忆力、注意力和视觉空间能力[27]，同时 T2DM 还是 AD、VaD 及MCI 的独立危险因素。铁沉积在T2DM 中经常出现，与T2DM 的发展及其并发症密切相关[28]。Yang等[29]对60 例诊断为T2DM 的病人及30 例健康对照进行QSM 扫描并行神经心理学测试，将T2DM 病人分为不伴 MCI 组（30 例）、伴 MCI 组（30 例），与健康对照组相比发现，不伴MCI 组病人左侧海马的磁化率显著增加，而伴MCI 组病人双侧尾状核、海马，左侧壳核和右侧黑质的磁化率显著增高；伴MCI 组比不伴MCI 组的右侧尾状核、黑质和左侧壳核磁化率明显增高且与神经心理认知评分呈负相关。T2DM 也存在颅内铁沉积的增加，而出现认知功能障碍时部分深部灰质核团的铁沉积增加更为突出，尚需要大量的研究进一步证实铁沉积与T2DM认知功能损害的关系。

2.5 其他 除上述的几种疾病外，在一些其他疾病中同样观察到了脑铁沉积与认知功能障碍之间的联系。

2.5.1 遗传性铁蛋白病 （hereditary ferritinopathy,HF） 是一种由铁蛋白轻链基因突变引起的常染色体显性遗传成人发病的退行性疾病，这些突变可能会影响铁蛋白轻链多肽的三级结构和稳定性导致铁蛋白聚合物不适当的铁释放，HF 典型的临床特征为进行性运动障碍，部分病人可出现认知功能减退。在HF 的早期临床阶段，基底节区T2*信号强度异常降低，特别是在苍白球和壳核，随着疾病的进展可延伸到齿状核、黑质及大脑皮质，这种T2*低信号代表铁的异常积累[30]，但目前HF 颅内铁沉积与其认知功能减退之间的联系尚无明确结论，需要大量的研究进一步探索。

2.5.2 原发性失眠 （primary insomnia-An，PI） 是一种失眠障碍，包括睡眠质量差或睡眠时间短。认知障碍在失眠障碍病人中较为常见，失眠病人与正常睡眠者在许多认知领域存在差异。有研究[31]发现，与正常对照组相比，PI 病人左侧尾状核、左侧壳核、左侧海马和双侧丘脑中的铁沉积增加，左侧海马铁含量与MMSE 评分呈负相关，这些结果提示左侧海马铁沉积在PI 认知障碍的病理生理机制中起着重要作用。

2.5.3 创伤性脑损伤（traumatic brain injury, TBI）大多数为轻度创伤性脑损伤（mild traumatic brain injury，mTBI），有 15%～30%的病人在 mTBI 后出现一系列认知症状，如果认知症状不能在3 个月内消失，将可能转变为持续性的。有研究[32-33]指出mTBI尾状核的头部、豆状核、海马、红核、黑质铁含量增加，且右侧黑质铁含量与MMSE 评分呈负相关，提示mTBI 的认知障碍可能与异常的铁沉积有关。

2．5．4 多发性硬化（multiple sclerosis，MS） 是一种免疫介导的炎性脱髓鞘性神经退行性疾病，40%～60%会出现认知功能障碍。早期有研究发现MS 尾状核、苍白球、壳核、丘脑在T2WI 上呈低信号，其中基底节T2WI 低信号与个体认知功能损害的相关性最强[34]。随后一项研究[35]发现，与健康对照组相比，MS 病人壳核、苍白球、丘脑体积均明显降低，同时发现其记忆力、信息处理速度有所降低，其中仅丘脑和壳核体积与认知功能有关；MS 病人壳核、苍白球的磁化率明显高于对照组，控制体积影响后苍白球的磁化率值仍与认知功能呈负相关，MS 深部灰质的铁沉积可能参与了其认知功能损害的病理发生过程。

2.5.5 铜蓝蛋白血症 是由于铜蓝蛋白基因突变导致铁稳态紊乱的常染色体隐性遗传疾病，铜蓝蛋白血症病人的大脑等多个器官存在铁沉积，可能出现贫血、糖尿病、周围视网膜变性和各种神经症状（如认知功能障碍和构音障碍等）。铜蓝蛋白血症病人的小脑、豆状核及齿状核可呈T2*低信号。Miyake等[36]的研究中10 例出现神经症状的病人使用铁螯合剂治疗后有5 例（50%）神经症状得到改善；那些在诊断时没有出现神经症状的病人在使用铁螯合剂后无一例出现神经表现包括认知障碍。这表明铁螯合剂可以通过阻断铁在大脑中的沉积来防止神经症状的出现，但铜蓝蛋白血症病人的认知功能障碍与其脑铁沉积之间的具体联系尚不明确，需要进一步探索。

3 小结

脑内铁沉积增加是多种疾病所致的认知功能障碍的共同现象，广泛存在于海马及基底节区，且与神经心理学评估相关性较大，目前尚无证据证实异常铁沉积是某种认知功能损害的致病因素，但异常的脑内铁沉积确实与其病理过程密切相关。QSM成像技术的临床应用有助于认知功能障碍的病因学研究，将来仍需要大量的基础研究进一步探究脑内铁沉积与认知功能障碍病理改变的关系。