张亦超 胡航 钱群 丁召

Debray等[1]于1964年报道了1例反复肠梗阻、小肠多发溃疡性狭窄、激素治疗有效的病例，并排除了克罗恩病或其他炎症性肠病的可能性，首次将该疾病命名为隐源性多灶性溃疡性狭窄性小肠炎(CMUSE)。Jeffries等[2]纳入了4例症状相似的病人，手术治疗后病检发现均为慢性溃疡性非肉芽肿性炎症。此后，该类疾病的报道逐渐增多，以法国、美国、韩国、日本为主，发病人群年龄集中于20～40岁，溃疡位置通常位于空肠和回肠近端[3]。目前，双气囊电子小肠镜检查及术后病检相较于其他辅助检查更为准确，但该疾病的诊断标准仍不明确，常存在误诊或漏诊情况，迄今为止全世界关于CMUSE的报道不足百例。我院收治CMUSE病人8例，结合文献，从临床症状、辅助检查及治疗方式等方面对该病进行经验总结、分析。

图1 A 距回盲部30～70 cm处回肠肠管3处狭窄病变，系膜完整，未见明显肿大淋巴结；B 40 cm回肠组织，肠管直径粗细不均，最大径约4 cm，最小径约2 cm，可见环形狭窄；C 纵行切开肠管，可见肠管黏膜明显粗糙，狭窄处附着白色浅溃疡面

对象与方法

一、对象

2018年1月～2019年12月我院我院收治CMUSE病人8例，男性6例，女性2例。观察指标包括临床症状、实验室检查、影像学或内镜(小肠镜/胶囊内镜)、病理检查、治疗效果。本研究采用描述病例系列研究方法，通过医院伦理委员会审批(审批号：2019011)，病人及家属术前均签署手术知情同意书。纳入标准初步遵循Perlemuter等[4]及本中心的临床经验：(1)不明原因的反复小肠梗阻；(2)无明显造血系统疾病或肝脏疾病而出现的贫血、低蛋白血症；(3)内镜检查可见小肠节段性环形狭窄，以空肠及回肠近端为主；(4)病理检查发现浅表性(黏膜和黏膜下层)溃疡，无透壁炎及肉芽肿，溃疡周边正常黏膜呈慢性缺血性改变；(5)无全身炎症改变，表现为发热、血沉(ESR)或C-反应蛋白明显升高；(6)激素治疗症状可改善；(7)病程较长或反复发作，即使已行手术治疗。排除标准：具有明显可引起小肠狭窄的疾病，如克罗恩病或其他炎症性肠病、结核；伴有明显的消化道以外的症状，如葡萄膜炎、巩膜炎、结节红斑等；服用损伤消化道药物病史，如非甾体抗炎药。

二、治疗方法

1.保守治疗：8例病人均禁食，予以全肠外营养，2～3天后病人排气排便正常，立即辅助营养素混悬液冲服；其中1例病人血红蛋白59.1 g/L，输注悬浮红细胞1 U/天，3天后复查血红蛋白70 g/L。并予以泼尼松片8片/天，该病人症状明显好转，不伴腹痛腹胀及便血症状后出院。1个月后减至7片/天，之后每周减1片，减至4片后每2周减1片，直至停药。

2.手术治疗：7例病人激素治疗未见明显改善，反复出现梗阻/便血症状，行剖腹探查+回肠部分切除+肠吻合术(侧侧吻合)。

3.随访：根据激素减量治疗时间节点，分别为出院后1个月、2个月、4个月，采用门诊和电话方式进行随访。随访截至时间为2020年4月。

三、结果

1.临床特点：8例例病人中，7例行手术治疗，1例行保守治疗。实验室检查均有不同程度的贫血及潜血阳性，平均血沉值为12.38 mm/h(正常参考范围：0～15)，中位血沉值为12.50 mm/h。腹部CT增强/MRI提示病变肠壁节段增厚明显，梗阻病人增厚肠管近端可出现扩张，肠系膜增厚，淋巴结增多、增大，部分肠系膜血管稍增粗。小肠镜/胶囊内镜下可见肠腔局部充血，回肠末端多发性溃疡面，手术治疗组均可见明显环形狭窄(图1)，其中1例病人于狭窄终末端可见一穿孔。术后病理检查显示多发性浅溃疡面，无纵行或鹅卵石样改变，未见肉芽肿样组织(图2)。

2.随访情况：8例病人均获得随访，中位随访时间8个月(4～26个月)。保守治疗病人此间无明显腹痛腹泻症状及药物治疗不良反应。手术病人术后恢复可，未见明显近期并发症，无明显腹泻及便血症状。

讨论

根据肠系膜血管造影判断是否存在血管炎，将CMUSE分为两个亚型：MUSE-I(Idiopathic MUSE，特发性MUSE)和MUSE-V(Vasculitis-related MUSE，血管炎相关的MUSE)[5]，其发生可能与肠内所表达的血管炎或结节性多动脉炎相关，常表现为多系统损害，除腹痛、腹泻、便血等消化道症状外，可能存在肌肉关节疼痛、皮损、血尿、蛋白尿等症状[4]，以MUSE-V的病人为主要受累对象，因此MUSE-V病人的全身炎症改变对皮质类固醇药物治疗敏感[6]。Brooke等[7]将一对患有CMUSE的兄妹进行全基因组分析，发现4个碱基对的缺失并导致了胞质磷酸酯酶A2-α活性丧失。研究显示，该酶可促进花生四烯酸释放，成为环氧合酶-2(COX-2)与脂氧合酶的底物。而COX-2和脂氧合酶催化产物脂氧素在机体抗炎中起到重要作用，因此脂质磷酸酶A2-α的缺失会引起抗炎因子的缺失和炎症反应，最终形成小肠溃疡及狭窄。Umeno等[8]对5例CMUSE病人及其家族进行全外显子测序，通过用dbSNP135过滤数据，发现2 406个变异点位于1 578个基因中。通过其中的纯合变异研究，发现变异集中于9个候选基因PCSK9、ASPM、DAG1、SLCO2A1、MCPH1、EFEMP2、DDHD1、PKD1L3和SYNGR1，并最终将SLCO2A1锁定为优先级候选基因。该基因功能缺失性突变会导致前列腺素转运体在小肠黏膜血管内皮细胞中表达缺失，从而影响前列腺素E2的摄取及清除，无法通过抗炎作用保护肠道黏膜。但是该机制是否能够代表CMUSE的全部发病机制尚不清楚，且通过家族谱分析发现该病无明显家族易感性，因此CMUSE的发病机制有待进一步研究。

图2 病理：送检小肠见多处浅溃疡，局部隐窝结构不规则、扭曲、幽门腺化生、绒毛萎缩变钝。溃疡底部纤维、平滑肌及神经纤维增生，淋巴组织增生。未见肉芽肿性炎、透壁性炎及血管病变(HE，×100)

CMUSE首先要与克罗恩病相鉴别，韩国报道的20例CMUSE，其中90%误诊为克罗思病[9]。仅累及小肠的克罗恩病表现与CMUSE相似，早期小肠镜下均表现为浅表性溃疡，肠腔狭窄范围不连续，好发于回肠末端。区别于克罗恩病的重要特征包括以下几点：(1)炎症指标通常不高或轻度升高，以ESR和CRP为主要指标。(2)小肠间断反复梗阻，病程较长而症状较克罗恩病更轻。(3)CT仅显示黏膜层强化，肠壁不增厚或轻微增厚，病变肠管节段较克罗恩病短，总体表现为多发性、短节段小肠狭窄[10]。(4)大体标本可见狭窄处的浅表溃疡面，侵及黏膜或黏膜下层，环形分布，无纵行溃疡或鹅卵石样改变。若病变肠管较多，偶可见病变肠管成串珠样改变。(5)病理检查未见明显肉芽肿和血管病变。(6)少见克罗恩病相关的典型肠外表现，如肛周病变、葡萄膜炎、关节炎、结节性红斑坏疽性脓皮病等。(7)编码前列腺素转运体的SLCO2A1基因功能缺失性病变。

在排他性诊断时，药物性肠病如非甾体类消炎药(NSAIDs)累及小肠较为常见，与CMUSE在病理表现上相似。因此，详细询问用药史能够帮助鉴别诊断，使用NSAIDs的病人一般病史较短，且停药后肠病症状可明显改善，肠镜下可见溃疡面呈现愈合趋势。另外，单纯因肠管缺血所致的小肠溃疡性疾病需要注意，如白塞病、结节性多动脉炎、系统性红斑狼疮等。该类疾病首发表现大多数为肠外多系统表现，如皮疹红斑、关节的疼痛、蛋白尿等。血检可能出现抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)、抗双链DNA抗体阳性，形成的血管炎会导致肠管缺血，溃疡面深大，而非单纯的浅溃疡。

CMUSE病人全身炎症较克罗恩病病人而言更加轻微，其他症状相似，以营养状况差、贫血为主要特征。结合我院内外科诊疗经验，提出以下几点建议：(1)以肠梗阻入院的病人，在急性期/早期肠蠕动和分泌功能障碍造成“冲洗”机制失效，细菌滞留，一定程度的损伤了肠黏膜屏障，甚至引发肠源性感染。应立即予以禁食、静脉营养输注，同时辅助抗感染治疗。梗阻解除后(禁食2～3天)，建议尽快恢复肠内营养，减少因静脉营养导致的肠黏膜损害，初期为提高肠内营养的耐受性，建议选择短肽制剂而非整蛋白制剂。(2)无明显梗阻的病人入院后建议常规行小肠镜或胶囊内镜检查，结合腹部CT明确病变肠管位置及溃疡出血点，出血较为严重时可在操作时行止血处理，并输注悬浮红细胞纠正贫血。(3)大剂量激素冲击疗法初期可能掩盖系由血管炎或常见炎症性肠病引发的肠炎，产生激素依赖/抵抗。小剂量或口服制剂并联合免疫抑制剂在缓解症状的同时具有一定的鉴别诊断的意义。(4)免疫指标检如ANCA有一定的排他意义，但仍需以术后病理检查作为最终诊断标准。(5)研究提示CMUSE病人多数可出现激素依赖，少数为激素抵抗型，激素减量或停止后出现病情反复[11]。我们考虑本研究中保守治疗有效的病人系青年，且病程短，以便血及间断腹痛为主要症状。因此建议症状较轻病人仍优先考虑激素治疗，必要时可考虑联合使用免疫抑制剂如甲氨蝶呤、沙利度胺等[12]。(6)为改善病人营养状况，术前建议使用人血白蛋白生物制剂3～5天，无明显梗阻及可耐受者进食首选肠内营养，瑞能、瑞代、复方营养混悬剂等。(7)反复出血导致贫血难以纠正、反复肠梗阻、激素治疗未见明显好转的病人建议行肠部分切除术。(8)术中肠切缘以狭窄近远端2 cm为界限，无需过度游离系膜，交叉重叠缝扎血管后沿肠管游离切除。(9)吻合方式推荐顺蠕动侧侧吻合，吻合口宽大，吻合线均在对系膜缘，牢固且不易狭窄、出血。(10)术中关闭系膜的裂孔，避免内疝的形成。

目前，CMUSE的误诊率较高，为初步排除溃疡性结肠炎或克罗恩病，可诊断性使用美沙拉嗪等制剂观察病人症状是否改善。同时结合炎症指标的改变，推荐无梗阻病人常规行小肠镜或胶囊内镜检查，确诊后予以激素治疗或选择合适的手术时机。CMUSE的发病机制尚不清晰，但早期诊断及治疗对改善病人的生存质量大有裨益。