周 飞 杨建坤 刘俏萍

(广西壮族自治区桂东人民医院核医学科，梧州市 543000，电子邮箱：zhoufeifei485@163.com)

甲状腺毒症属于甲状腺激素异常分泌的高代谢综合征，分为甲状腺功能亢进症和非甲状腺功能亢进症，其中甲状腺功能亢进症包括Graves病甲亢、功能自主性甲状腺瘤等，非甲状腺功能亢进症包括亚急性甲状腺炎(subacute thyroiditis,SAT)等[1-2]。Graves病甲亢属于甲状腺毒症中最常见的病因之一，占甲状腺毒症病因的70%[3]，而急性甲状腺炎也会造成暂时性甲状腺毒症。由不同病因引起的甲状腺毒症患者临床表现相似，但治疗方案不同，若发生误诊，治疗方法不当会进一步加重患者病情，严重者还会引发甲减，影响患者预后。因此，临床诊断甲状腺毒症时，病因鉴别诊断尤其重要。摄碘率及甲状腺穿刺是常用的诊断甲状腺毒症的方法，但这些方法对操作技术要求较高，过程较为烦琐，因此，寻找无创、高效的诊断方案是目前主要的研究方向。最近研究发现，骨代谢异常与甲状腺功能亢进存在一定的关系，而骨代谢指标中血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)水平的改变较明显[4]。本研究比较不同病因甲状腺毒症患者的血清ALP水平，旨在探究ALP在甲状腺毒症病因诊断中的应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年2月至2019年8月我院收治的1 261例甲状腺毒症初诊患者作为研究对象，其中Graves病甲亢者1 009例(GD组)，亚急性甲状腺炎者252例(SAT组)。GD组男性310例，女性699例，年龄21～77(45.64±9.29)岁；SAT组男性80例，女性172例，年龄21～79(46.62±9.79)岁。诊断标准：(1)GD组患者均符合甲状腺疾病相关诊治指南中甲状腺功能亢进症的诊断标准[5]：高代谢症，甲状腺肿大，血清促甲状腺素(thyroid-stimulating hormone，TSH)水平降低，游离四碘甲状腺原氨酸(free tetraiodothyronine，FT4)水平升高，放射性碘131摄取率较高；(2)SAT组患者符合《内科学》[6]中SAT的诊断标准：血红细胞沉降率、C反应蛋白、FT4、四碘甲状腺原氨酸(tetraiodothyronine，T4)水平升高，TSH水平降低，放射性碘131摄取率较低。纳入标准：所有甲状腺毒症患者均为初诊，且临床资料完整。排除标准：(1)糖尿病、肾病相关疾病患者；(2)甲状旁腺疾病患者；(3)近期服用糖皮质激素、维生素D等药物者；(4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎者；(5)各种恶性肿瘤者。另选取1 000例同期在本院进行体检的健康者作为对照组，其中男性350例，女性650例，年龄21～78(45.87±9.42)岁。3组受试者的性别、年龄差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得广西壮族自治区桂东人民医院伦理委员会批准，所有受试者均对本研究知情并签署知情同意书。

1.2 研究方法 采集所有受试者空腹静脉血3 mL，3 000 r/min离心10 min，收集血清，置于-20℃中保存。采用免疫放射法检测血清中游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、FT4、TSH水平，试剂盒均购于美国Cisbio Bioassays公司(货号：ML-0031、ML-0036、ML-0023)；采用E170全自动电化学发光仪及配套试剂盒(德国Roche公司)检测促甲状腺激素受体抗体(thyrotropin receptor antibody，TRAb)、甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody，TgAb)、甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPOAb)水平(货号：BH-E0254、BH-E0420、BH-E0376)。采取酶联免疫吸附法检测血清ALP水平，试剂盒购于上海研生实业有限公司(货号：YS-E6946)，参照试剂盒说明书操作，操作步骤：用包被缓冲液稀释ALP特异性抗体球蛋白1～10 μg/mL，每孔加0.3 mL，4℃过夜，次日用洗涤缓冲液洗3次，5 min/次，添加待测样品0.05 mL，封板后在37℃环境中孵育1 h，用洗涤缓冲液洗3次，5 min/次，每孔加0.2 mL生物素酶标记特异性抗体溶液，封板后在37℃环境中孵育1 h，洗涤缓冲液洗3次，5 min/次，每孔加0.2 mL底物溶液，常温孵育30 min，加入0.05 mL终止液后用680酶标检测仪(美国Bio-Rad公司)在492 nm波长处检测光密度(OD)值。将样本OD值代入标准曲线方程，计算得出各样本的浓度值。

1.3 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计分析。计量资料以(x±s)表示，组间比较采用单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验；计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；相关性分析采用Pearson相关分析；采用受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线评估ALP对Graves病甲亢、SAT的诊断价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 3组受试者临床资料的比较 与对照组相比，SAT组、GD组的TSH水平均降低，FT3、FT4、TPOAb、TgAb水平均升高；与SAT组相比，GD组的TSH水平降低，FT3、FT4、TPOAb、TgAb、TRAb水平均升高(均P<0.05)。见表1。

表1 3组受试者临床生化指标比较

2.2 3组受试者血清ALP水平的比较 对照组、SAT组、GD组血清ALP水平依次升高(均P<0.05)。见表2。

表2 3组血清ALP水平的比较(x±s，U/L)

2.3 不同病因甲状腺毒症患者ALP水平与临床相关指标的相关性分析 Pearson相关分析结果显示，GD组、SAT组患者的ALP水平与TSH水平均呈负相关，与FT3、FT4、TPOAb、TgAb、TRAb水平均呈正相关(均P<0.05)。见表3。

表3 不同病因甲状腺毒症者ALP水平与临床相关指标的相关性

2.4 ALP水平诊断SAT患者的价值 ROC曲线分析结果显示，ALP水平诊断SAT的曲线下面积为0.780(95%CI：0.716～0.835)，取最佳临界值(68.86 U/L)时，ALP水平诊断SAT的灵敏度为76.58%，特异度为72.81%。见图1。

图1 ALP水平诊断AST患者的ROC曲线

2.5 ALP水平诊断Graves病甲亢患者的价值 ROC曲线分析结果显示，ALP水平诊断Graves病甲亢的ROC曲线下面积为0.824(95%CI：0.806～0.842)，取最佳临界值(85.73 U/L)时，ALP水平诊断Graves病甲亢的灵敏度为72.68%，特异度为83.06%。见图2。

图2 ALP水平诊断Graves病甲亢患者的ROC曲线

3 讨 论

甲状腺毒症患者甲状腺激素分泌过多，临床表现为循环、神经、消化等系统兴奋性增高及代谢亢进。Graves病甲亢与SAT均为常见的甲状腺毒症，二者均可造成甲状腺激素水平异常升高。SAT患者病理特征主要为甲状腺上皮细胞受损及滤泡丧失，引起甲状腺激素异常，表现为高代谢症状，大多数患者未经药物干预可于数月后病情自动缓解，少数患者会进一步发展为甲减[7]。Graves病甲亢属于自身免疫疾病，患者主要表现为甲状腺自身抗体异常伴甲状腺激素水平升高，抗体水平升高可刺激甲状腺使其功能增强，引发组织增生，周期缓慢持久[8]。

血清T4由甲状腺合成分泌，而血清三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)主要由T4在脱碘酶作用下产生，因此血清中T4的含量约为T3的十几倍[9]。TPOAb、TgAb、TRAb在Graves病甲亢患者中的水平明显高于甲亢及甲状腺功能减退者[9]，因此，临床上常用于评估Graves病甲亢的病情。本研究结果显示，与对照组比较，Graves病甲亢、SAT患者血清TSH水平降低，FT3、FT4、TPOAb、TgAb水平升高(均P<0.05)，提示两组患者甲状腺功能均存在异常。进一步对比发现GD组TSH水平低于SAT组，FT3、FT4、TPOAb、TgAb、TRAb水平高于SAT组(均P<0.05)，结合文献分析原因可能为：SAT患者机体出现炎症后，甲状腺腺泡被破坏，导致过多的T3、T4释放入血液；而Graves病患者则因为自身甲状腺抗体水平过高及自身甲状腺功能升高，血清中TPOAb、TgAb、TRAb及T3、T4水平较高[11-12]。

临床上诊断甲状腺毒症除参考血清FT3、FT4、TSH等甲状腺功能指标外，还结合甲状腺碘摄取率或穿刺病理结果来诊断，但碘摄取检测具有放射性，在孕期或哺乳期妇女中的应用受限，穿刺检测属于有创性，并非所有医院都可以开展。最近研究发现骨代谢异常与甲状腺功能存在一定的关系，甲状腺功能减退患者骨质疏松发生率明显升高，提示甲状腺激素水平异常能够刺激骨分化，进而影响骨代谢[13]。焦竞等[14]的研究也发现，甲状腺激素水平过低会抑制骨细胞分化，造成破骨细胞活性减弱，影响骨转化，导致骨密度降低。这些研究均表明，骨代谢异常与甲状腺功能密切相关。

ALP属于非特异酶，可由成骨细胞产生，多数研究证实骨细胞活跃可增加成骨细胞增殖率，导致血清ALP水平增高，因此，ALP水平可以反映成骨细胞活性[15-16]。近年来有研究发现，甲亢患者血清ALP水平高于正常人，且患者骨转换增加，表明甲亢患者ALP水平异常升高与骨代谢密切相关[17]。还有学者认为甲亢患者由于血清中甲状腺激素水平过高，造成骨吸收增加，进而刺激骨再生，激活成骨细胞活性，导致骨细胞分泌的ALP增加[18-19]。本研究结果显示，SAT组、GD组患者血清ALP水平高于对照组，且GD组血清ALP水平高于SAT组(均P<0.05)，提示甲状腺毒症患者存在骨代谢异常，且可能与甲状腺功能相关。进一步进行相关性分析发现GD组、SAT组患者的血清ALP水平均与FT3、FT4、TPOAb、TgAb、TRAb水平呈正相关，与TSH水平呈负相关(均P<0.05)，提示ALP水平异常升高可能与GD组、SAT组患者甲状腺功能异常相关。ROC曲线分析发现ALP诊断SAT的曲线下面积为0.780，最佳临界值为68.86 U/L，其灵敏度为76.58%，特异度为72.81%；ALP诊断Graves病的曲线下面积为0.824，最佳临界值为85.73 U/L，其灵敏度为72.68%，特异度为83.06%。这提示血清ALP在SAT、Graves病甲亢中具有一定的诊断价值，当ALP水平超过68.86 U/L时患SAT的风险较高，ALP水平超过85.73 U/L时患Graves病甲亢的可能性较高。但应进一步结合其他检查进行诊断，以提高诊断的准确性。

综上所述，不同病因甲状腺毒症(Graves病甲亢和SAT)患者血清ALP水平均升高，且Graves病甲亢患者高于SAT患者，ALP水平对Graves病甲亢、SAT患者具有一定的鉴别诊断价值。