陈岩勤 黄家宇 张齐通 杨盛刚 高秀丽,2,3*

（1.贵州医科大学药学院 贵州贵阳 550025；2.贵州医科大学微生物与生化药学工程中心 贵州贵阳 550025；3.贵州医科大学药用植物功效与利用国家重点实验室 贵州贵阳 550014）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis， UC）是炎症性肠病（inflammatory bowel disease， IBD）的一个主要类型，是一种原因不明的慢性非特异性肠道炎症[1]。中医认为，本病是因身体脾脏虚弱，感染暑、湿、热毒导致，湿热与气血抗衡、过度疲劳、作息不规律等原因诱发，治疗采取止血抗炎、补虚泻邪、调气活血、去腐生肌等方法。云南白药是我国传统的中药，有止血愈伤、活血散瘀、消肿生肌、排毒愈伤等疗效作用[2]，对皮质激素分泌有促进作用，能够抑制炎症的发展，降低氧化应激水平，减轻活性氧引发的炎症反应[3]，对UC有较强的疗效。云南白药为灰黄色的粉末[4]，成分以三七为主，另含有麝香、冰片、草乌等成分。研究表明[5]，云南白药胶囊虽可以治疗UC，但药物需经过胃肠道的吸收代谢，在到达病灶部位时，浓度降低，降低了疗效。故本课题将云南白药制成结肠定位肠溶片，以提高云南白药对UC的治疗作用。

一、材料与方法

（一）材料

制备仪器：BY-300A型糖衣机，由中外合资上海天祥健台制药机械公司生产；YPD-200C片剂硬度测定仪，由上海黄海药检仪器有限公司生产；RC808D溶出试验仪，由天津市天大天发科技有限公司生产；UV-2600/2700紫外可见分光光度计，由岛津企业管理（中国）有限公司生产；CS-2A片剂脆碎度测试仪，由天津市精拓仪器有限公司生产；ZKH-750包衣锅，由上海天祥健台制药机械有限公司生产；DHG-9240A电热恒温鼓风干燥箱，由上海一恒科学仪器有限公司生产；DP单冲压片机，由北京国药龙立科技有限公司生产。

制备药剂：云南白药（云南白药集团股份有限公司，Z53020799）；二甲基硅油、硬脂酸镁（济宁佰一化工有限公司）；丙烯酸树脂Ⅲ号（西安天正药用辅料有限公司）；其他试剂均为分析纯。

（二）方法

1.浓度为3%的羟丙甲纤维素(HPMC)溶液的配制。称取3 g HPMC粉末，加入20 mL 95%乙醇中，适当搅拌，放置1 h，细流状缓慢倒入80 mL蒸馏水中，同时快速搅拌，得透明稠的胶状液即可。

2.肠溶包衣液的配制。处方：8%Ⅲ号树脂乙醇液200 mL，邻苯二甲酸二乙酯2 mL，聚山梨酯-80 2 g，二甲基硅油2 mL。配制方法：将丙烯酸树脂Ⅲ号用85%乙醇溶解制成8%树脂乙醇溶液，将处方中的其余辅料混匀、研磨后，加入到8%树脂乙醇溶液中，充分混合均匀，过120目筛即可。

3.模拟胃液、肠液、结肠液的配制。（1）模拟胃液。取8.2 mL 10%稀盐酸，加蒸馏水至400 mL，与5 g胃蛋白酶混合均匀后，加蒸馏水稀释至500 mL即得。（2）模拟小肠液。取6.8 g磷酸二氢钾，用蒸馏水溶解，取胰酶10 g，加蒸馏水适量，使其溶解；两种液体混合后，用蒸馏水稀释，并用0.1 mol/L氢氧化钠溶液调节pH至6.8。（3）模拟结肠液。称取27.22 g磷酸二氢钾，加适量蒸馏水溶解，用1 000 mL容量瓶定容，摇匀，取出250 mL，加入212 mL的0.2 mol/l的氢氧化钠溶液混匀，移至1 000 mL容量瓶中，加蒸馏水定容，振摇均匀即可。

4.片芯的制备。

（1）处方设计（见表1）。

表1 包衣片片芯处方设计 单位：g

（2）按处方一、二、三、四制备片芯。①粉碎混合：将原辅料粉碎，过80目筛，混合均匀。②制粒：加入黏合剂制软材，充分揉捻均匀，湿度适宜，使用16目筛制粒。③干燥：采用干燥箱干燥，以50℃～60℃为宜，干燥至含水量为1%～3%即可。④整粒：用16目筛、20目筛过筛整粒，称重，再加润滑剂混匀。⑤压片：采用单冲压片机压片，先调节压力，再调节片重约为0.2 g，制得片芯。同法制备两次。

5.片芯硬度的测定。使用智能片剂硬度仪测定片芯硬度，测试6片，求出平均值。

6.片芯片重差异的测定。重量差异检查方法[6]：取20片片芯，电子天平称定总的重量(g)，求出平均片重(g)，再依次称定每片的重量(g)，就可以计算出每片的片重差异(%)。结果必须符合表2中的规定。

表2 片剂片重差异限度

7.片芯脆碎度的测定[4]。使用CS-2脆碎度测试仪检测片芯的脆碎度。2015版《中国药典》的检查方法为：片重小于或等于0.65 g的取若干片（总重约为6.5 g），片重大于0.65 g的取10片；吹去粉末后，使用电子天平进行精密称定，再放入圆筒内，设置转动100转（25 r/min），开启仪器，转动完毕后将片芯取出；吹去粉末，精密称重，减少的重量不可以大于之前总重的1%，且片芯不能出现断裂、粉碎的现象。试验一般只做一次，如果减失的重量大于1%，可以再检测2次。3次的平均减失重量不可大于1%，并不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。称取药片6.630 2 g，以上法操作完成，然后称重。

8.包衣片的制备。（1）肠溶片包衣：先将包衣锅内清洗干净，再开启机器对包衣锅进行预热，将片芯倒入包衣锅内，开启排风和吸尘装置，用热风加热片芯，使片芯受热均匀，吸掉素片上的细粉，调节好风量后，将锅温控制在35℃左右，将配制好的包衣液均匀地喷在片芯表面，并采用热风干燥，使片芯表面形成平整、光滑的薄膜即可。（2）包衣片增重（%）检测：包衣前称重为45.48 g（200片），经包衣后称重，计算增重（%）。（3）包衣片脆碎度的测定：称取药片6.596 2 g，以上文片芯脆碎度的测定方法完成测定操作，称重。（4）包衣片崩解时限的测定：采用2015版《中国药典》中规定的崩解时限检查法进行测定[4]。

二、结果

（一）片芯的制备结果

处方一：松片现象严重，冲模堵塞，说明黏合剂的浓度较低，润滑剂使用不足，故处方一不合适制备，不需进行硬度检测。

处方二：松片现象依然严重，硬度较低，无冲模堵塞现象，故处方二不适宜，不需进行硬度检测。

处方三：松片现象有一定程度改善，但片芯的硬度依然不适合制备肠溶片。

处方四：片芯无松片现象，成型性好，硬度测试结果见表3。由表可知，片芯硬度符合包衣片的要求，适宜制备包衣片。

表3 处方四所制片芯的硬度测试结果

处方四所制片芯脆碎度的测定结果见表4。因为0.41%＜1%，所以，片芯的脆碎度符合要求。

表4 处方四所制片芯脆碎度测试结果

处方四所制片芯片重差异测试结果见表5。片芯的片重差异均小于药典中要求的±7.5%，故均符合规定，合格。

（二）包衣片质量检测结果

1.增重测试结果（见表6）。

包衣片的增重符合增重（%）要求，包衣增重合格。

2.包衣片脆碎度测定结果（见表7）。

如表7，0.10%＜1%，故包衣片的脆碎度符合要求，不需做硬度检测。

3.肠溶片在三种溶液中的崩解时限（见表8）。

包衣片在三种溶液中的崩解时限均符合《中国药典》对肠溶片崩解时限的规定，故此包衣片合格。

三、讨论

淀粉作为常用片剂辅料，虽价廉易得，但单独使用时，黏性较差，压片时，易出现松片或不能成型的现象。而包衣片芯需要再进行包衣，所需片芯的硬度较其他普通片剂的硬度要高。因此，使用淀粉做包衣片的填充剂是不适宜的。MCC是含有纤维素植物的纤维浆制得的α-纤维素，成型性较好，有良好的可压缩性，对药品有较大的容纳量，还具有较强的结合力，压成的片剂硬度较大。除此优点外，其对片剂还有崩解作用。因此，MCC适合作为肠溶片片芯的填充剂。淀粉浆作为一般片剂的黏合剂，比较常用。但包衣片所需硬度较大，其粘度不适合包衣片的制备。因此，本实验筛选出HPMC作为黏合剂，使得压制的片芯外观好、硬度大。羧甲基淀粉钠作为一种性能优良的崩解剂，用在此处方中较为适宜。硬脂酸镁和滑石粉作为润滑剂联合使用，压片时，成型性好，未发生粘片、卡片的现象。本实验选用丙烯酸树脂Ⅲ号作为包衣辅料。丙烯酸树脂是一种新型的包衣材料，具有无刺激性、无毒，在体内不会被酶破坏、吸收和代谢，能使包衣片易成膜、光泽性好等优点。更重要的原因是，使用丙烯酸树脂Ⅲ号包衣后，包衣片在胃液、小肠液等酸性环境中能稳定存在，不会崩解释放，而在结肠液的碱性环境中能稳定地崩解释放，完全符合结肠定位包衣给药的要求。

表5 处方四所制片芯片重差异测试结果

表6 包衣片增重测试结果

表7 包衣片脆碎度测定结果

表8 肠溶片崩解时限的测试结果