刘秀敏

【摘 要】目的：以制剂的释放度和水杨酸含量为考察指标，对阿司匹林肠溶片的制备及处方工艺进行优化。方法：通过单因素试验考虑了填充剂的种类、粘合剂的用量、崩解剂的种类和用量、稳定剂的用量进行考察，确定了最终处方，并测定在四种溶出介质中的释放曲线。结果：以阿司匹林为主药，以占片芯24%的乳糖和12%的微晶纤维素为填充剂，以占片芯5%的羧甲基纤维素钠为崩解剂，以占片芯1%的酒石酸为稳定剂，以5%的HPMC溶液为粘合剂，以肠溶型薄膜包衣预混剂为包衣材料，制得阿司匹林肠溶片。结论：该制剂工艺稳定，制得阿司匹林肠溶片与原研市售品溶出行为相似，质量符合规定。

【关键词】阿司匹林；肠溶片；释放度

【中图分类号】R971.1 【文献标识码】A 【文章编号】1005-0019（2019）06-0-01

阿司匹林又名乙酰水杨酸[1]，属于非甾体类抗炎药[2]，具有良好的解热、镇痛和抗风湿作用[3]， 小剂量阿司匹林可防止脑血栓形成[4]，已在临床上广泛应用。由于阿司匹林中含有羧基，显酸性，口服会引起胃肠道不良反应，比如上腹不适、恶心、呕吐等[5]，因此，本研究将阿司匹林制成肠溶衣片，可减少对胃的刺激性，降低药物的不良反应，本研究中阿司匹林肠溶片的规格为100mg。

材料

ZRS-8G型智能溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；高效液相色谱仪（戴安公司）；ZPS-D8旋转式压片机（上海天九机械制造厂）；BY-400A小型包衣锅（北京中西远大科技有限公司）；BS124S分析天平（ 赛多利斯科学仪器（ 北京） 有限公司）。

阿司匹林原研制剂（拜耳医药保健有限公司）；阿司匹林（武汉德美凯生物科技有限公司，批号：20180901）；阿司匹林对照品（100113-201706，中国食品药品检定研究院，HPLC含量为 99.8% ） ； 水杨酸对照品（批号： 100106-201605，中国食品药品检定研究院，HPLC 含量为99.2% ） ；乳糖（ 上海华茂药业有限公司）；微晶纤维素（ PH101型，德国JRS公司） ；聚维酮 （ PVP-K30，International SpecialtyProducts Inc.）；羧甲基淀粉钠（CMS-Na，西安悦来医药科技有限公司）；肠溶型薄膜包衣预混剂 （ 欧巴代，上海卡乐康包衣技术有限公司）；交联羧甲基纤维素钠（CCNa， 德国JRS公司）；淀粉、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、酒石酸和羟丙甲基纤维素（HPMC）均来自安徽山河药用辅料有限公司。

方法

1.处方单因素筛选

选用片剂常用的辅料，并采用单因素法对填充剂、崩解剂、润滑剂进行筛选，从而确定适合工业生产的最佳处方。

1.1 填充剂的选择

选用片剂常用的辅料淀粉、微晶纤维素、乳糖为填充剂，考察填充剂的种类对片剂溶出度的影响。分别以占片芯24%的微晶纤维素（ PH101）和占片芯12%的淀粉（处方1）、占片芯24%的乳糖和占片芯12%的淀粉（处方2），占片芯24%的乳糖和占片芯12%的微晶纤维素（处方3）为填充剂， 考察填充剂对药物溶出的影响

1.2 粘合剂的选择

分别选用2%的PVP溶液、2%的HPMC溶液和5%的HPMC溶液为粘合剂，制备颗粒，考察粘合剂对片剂颗粒的影响。

1.3 崩解剂的选择

分别选用占片重5%的羧甲基淀粉钠（CMS-Na）、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、羧甲基纤维素钠（CCNa）为崩解剂，全部采用内加的方式，考察崩解剂对药物溶出的影响。

1.4 稳定剂用量的选择

处方中分别不加稳定剂、加入占片重0.5%的酒石酸和1%的酒石酸，考察稳定剂对片剂稳定性的影响。

1.5 制备工艺

将原、辅料分别过100目筛，然后称取处方量的阿司匹林、稀释剂、崩解剂和稳定剂，按等量递加法混合均匀，加入处方量的粘合剂，制备成软材，然后过20目筛制粒，然后于40℃烘2h，压片。将素片放于包衣锅中，设置包衣锅的温度为35℃，用肠溶材料包肠溶衣，即得。

2.分析方法

2.1 释放度测定[6] 色谱条件：采用HPLC法，色谱柱采用C18柱，流动相（乙腈-四氢呋喃-冰醋酸-水）比例为20 ： 5 ： 5 ： 70，检测波长为 276mn 。

酸中溶出量 取本品，照溶出度与释放度测定法（第一法），转速为100rpm/min，以 0. 1 mol/L 的盐酸溶液750m为释放介质，经2小时时，取溶液10ml，用0.45μm的微孔滤膜滤过 ，取续滤液，作为供试品溶液；精密称定阿司匹林对照品13mg，置于100ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液，溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液1ml，置于10ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，作为对照品溶液。采用HPLC法测定，计算每片中阿司匹林的溶出量，限度应小于阿司匹林标示量的10% .

缓冲液中溶出量 向上述酸中溶出量项下的溶液中加入预热好的37℃的磷酸鈉溶液（0. 2mol/L）250ml，混匀，用2mol/L氢氧化钠溶液调节溶出液的pH值至6. 8 士 0. 05，分别于5ming，10min，15min， 30min，45min，60min取溶出液10ml，0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液，作为供试品溶液 ；另精密称取阿司匹林对照品7.2mg，置于100ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液，溶解并稀释至刻度，摇匀，作为阿司匹林对照品溶液；另精密称定水杨酸对照品11mg，置于100ml容量瓶中，加1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液0.5ml，置于10ml容量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，作为水杨酸对照品溶液。精密量取供试品溶液、水杨酸对照品、阿司匹林对照品溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法计算每片中阿司匹林和水杨酸的含量，将水杨酸含量乘以1.304后，与阿司匹林含量相加，即得每片缓冲液中释放量，45min限度为标示量的70%。

2.2 游离水杨酸的含量

取本品10片，研成细粉，精密称定本品细粉适量 （约相当于阿司匹林0.1g），置100ml量瓶中 ，加1%冰醋酸的甲醇溶液振摇使阿司匹林溶解，并稀释至刻度，摇匀，用0.45μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；取水杨酸对照品约15mg，精密称定，置100ml量瓶中，加 1%冰醋酸的甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取 1ml，置 10ml量瓶中 ，用冰醋酸的甲醇溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。采用HPLC法测定。供试品溶液色谱图中如有与水杨酸峰保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过阿司匹林标示量的1.5%。

结果与结论

1. 处方单因素筛选的结果

1.1 填充剂的影响

比较自制制剂和原研制剂的释放曲线发现，处方1和处方2，阿司匹林肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中45min溶出均低于70%，处方3， 45 min 溶出高于70%。而计算3个处方自制品的 f2值均未达 50，以处方3为填充剂的自制品 f2 值最高，故填充剂选择乳糖和微晶纤维素。

1.2 粘合剂的影响

以2%的PVP溶液和2%的HPMC溶液为粘合剂时，制备的颗粒细粉较多，片面外观粗糙；以5%的HPMC溶液为粘合剂时，制备的颗粒流动性和可压性均有改善，因此选择5%的HPMC溶液为片剂的粘合剂。

1.3 崩解剂的影响

比较释放曲线可知，以CMS-Na和CCNa为崩解剂时，阿司匹林肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中45min溶出均大于70%，且 f2值接近50，而以 L-HPC为崩解剂时，阿司匹林肠溶片在pH6.8磷酸盐缓冲液中45min溶出小于70%，考虑 CCNa为进口辅料，成本较高，故选择国产的CMS-Na为片剂的崩解剂。

1.4 稳定剂用量的影响

比较片剂中水杨酸含量可知，处方中不加稳定剂和加入占片重0.5%的酒石酸，制备的片剂中水杨酸含量均大于1.5%，而加入占片重1%的酒石酸时，片剂中水杨酸含量为0.2%。因此，选用占片重1%的酒石酸为片剂的稳定剂。

1.5 自制制剂与原研制剂在不同溶出介质中的释放曲线的比较

通过比较自制制剂和原研制剂在标准介质pH 6. 8 磷酸缓冲液中的释放曲线，计算

相似因子f2值，阿司匹林的 f 2 值为 75.15，说明了自制品和上市品在标准规定的释放介质中释放行为一致。同时比较了自制制剂和原研制剂在水、pH 4.5醋酸缓冲液和pH 6.0磷酸盐缓冲液中的释放曲线，计算相似因子f2 值， f 2值分别为 58.24 、61.25和72.35，故认为自制制剂和原研制剂的释放行为一致。

3 结论

我们参照阿司匹林肠溶上市制剂，通过设计不同处方，筛选了填充剂、粘合剂、崩解剂、稳定剂的种类和用量，并通过在四种释放介质中的释放曲线对比，确定了最终的处方，以占片芯24%的乳糖和12%的微晶纤维素为填充剂，以占片芯5%的CMS-Na为崩解剂，以占片芯1%的酒石酸为稳定剂，以5%的HPMC为粘合剂，采用湿法制粒的工艺制备，素片外层包肠溶型薄膜包衣预混剂制备而成。通过该方法制备的阿司匹林肠溶片表面光洁，稳定性好，并且自制样品和原研样品的释放特性一致，表明了阿司匹林肠溶片片处方工艺可行，适合工业大生产。

参考文献

袭荣刚，王晓波等。阿司匹林肠溶衣片的溶出度及释放度研究[J]。药学实践杂志，2000，18（ 2） ： 83-85。

曹立群，楊爱华等。阿司匹林肠溶片包衣处方工艺研究[J]。北方药学，2014，11（ 11） ： 83。

吕剑，卢恩先等。6种市售阿司匹林肠溶片的体外溶出试验比较[J]。中国临床药学杂志，2001，10（ 5） ：296-298。

杨宝峰.药理学[M].第 6版， 北京：人民卫生出版社， 2005.150.

齐岩，谢敬东等。干法制粒与湿法制粒压片的阿司匹林肠溶片的研制及释放度的考察[J]。沈阳医学院学报，2007，9（ 7） ： 228-229。

中国药典2015年版二部。