何婕敏 ， 林德贵

(中国农业大学动物医学院 ， 北京 海淀 100193)

铜蓄积症(Copper storage disease)可导致几个犬种的急性和慢性肝炎，其中贝灵顿最常见。患犬通常表现为急性发作的胃肠道症状，此时已存在严重的肝病。该病的确诊需进行肝脏活检[1]，由于发病率偏低且活检的接受度低，国内罕见报道。本文对1例疑似铜蓄积性肝病的诊疗过程进行报道和分析，为临床类似病例提供参考。

1 病史及临床检查

2 检查

2.1 血常规检查 结果见表1。血常规提示正细胞正色素型贫血，无再生性反应，非再生性贫血可能由慢性疾病(慢性炎症、肝脏疾病)所致。

表1 血常规检查部分结果

2.2 生化检查 结果见表2。就诊当天，谷氨酸氨基转移酶(ALT)升高10倍以上，表明肝细胞有急性损伤。该犬γ-谷氨酰转肽酶(GGT)不高，碱性磷酸酶(ALP)升高，胆汁淤积的可能性不大；ALP升高可能是原发性肝病、胰腺炎所致。

表2 血清生化检查部分结果

2.3 其他实验室检查 静脉血气：第1天提示低钾血症和呼吸性酸中毒。C反应蛋白(CRP)：就诊当天为59 mg/L(参考范围：<10 mg/L)，第10天为33.2 mg/L。犬胰腺脂肪酶免疫反应(cPLI)：异常。可能存在胰腺炎，但其诊断需结合超声、cPLI、临床症状。胆囊炎、十二指肠炎、腹膜炎等也可能导致cPLI异常。血氨浓度正常，且没有肝性脑病的表现。尿常规：尿比重1.009(参考范围：1.015～1.045)，蛋白+，葡萄糖+。

2.4 影像学检查 就诊当天，超声显示肝脏轮廓规则，实质回声均匀，主观评估脉管纹路轻度异常清晰，超声提示疑胆管肝炎(图1)。胆囊、胰腺形态未见明显异常。

图1 第1天肝脏(左)、胰腺(右)超声图像

第5天，超声提示胰腺形态尚可，双肾皮质回声增强，皮髓分界尚可，提示肾损伤(病史)。生化检查中肌酐(CRE)和尿素(UREE)浓度在参考范围内。

第20天，超声提示肝脏形态未见明显异常，微量胆泥(图2)。

图2 第20天肝胆超声图像

3 诊断

初步认为该犬患有肝炎，可能有急性胰腺炎。从病史和各项检查中未找到明显病因，且患犬去年体检时转氨酶浓度偏高。贝灵顿在铜蓄积性肝病上有品种倾向性，故考虑为铜代谢异常导致的铜蓄积性肝病。

4 治疗

铜蓄积性肝病的治疗原则：出现急性危象的犬按照急性肝炎进行支持治疗；若溶血严重，可能需要输血。本病例的前期治疗为保肝利胆、抑制胰酶分泌、止吐、调节电解质和酸碱紊乱，病情稍稳定后使用铜螯合剂、补锌，进行治疗性诊断，具体如下。

保肝利胆：静脉注射强力宁1 mg /(kg·bw)，1次/d，连用8 d；静脉注射肝复肽4 mg/(kg·bw)，1次/d，连用8 d；口服熊去氧胆酸10 mg/(kg·bw)，1次/d，连用9 d；第5天口服保肝加强腚，10 mg/(kg·bw)，1次/d，连用5 d。预防肝性脑病：口服乳果糖2 mL/次，2次/d，连用8 d。抑制胰酶分泌：静脉注射加贝酯10 mg/(kg·bw)，1次/d，连用5 d。止吐：皮下注射赛瑞宁9 mg/(kg·bw)，1次/d，连用5 d。抑制胃酸分泌：静脉注射奥美拉唑2 mg/(kg·bw)，1次/d，连用4 d，后转为口服奥美拉唑2 mg/(kg·bw)，2次/d。控制继发感染：第2天静脉注射惠可宁10 mg/(kg·bw)，1次/d;第3天皮下注射惠可宁5 mg/(kg·bw)，1次/d，连用5 d；第8天口服速诺15 mg/(kg·bw)，2次/d，连用2 d。止疼：静脉注射曲马多2～3 mg/(kg·bw)，3次/d，连用9 d。补锌：住院第5天口服葡萄糖酸锌20 mL/次，2次/d，连用5 d。螯合铜：住院第7天口服青霉胺10 mg/(kg·bw)，2次/d，连用3 d。补充维生素：皮下注射维肝素1 mL/次，1次/d，连用5 d；住院第7天口服复合维生素B，2片/次，1次/d，连用3 d。

出院后用药：保肝加强锭、熊去氧胆酸、青霉胺、复合维生素B、速诺、葡萄糖酸锌、奥美拉唑，均为口服，用量同上。建议喂食肝脏处方粮，105 g/d。

5 转归

随治疗进展，患犬天冬氨酸氨基转移酶(AST)、ALT、ALP均下降。复查肝脏超声，形态未见明显异常。患犬入院第2天仍多次呕吐；第4天未见消化道不良反应，触诊腹部轻微敏感。此后直至复诊，患犬精神和食欲良好，体征稳定，大小便未见明显异常。

6 讨论

铜蓄积性肝病是肝脏中铜异常积聚引起的一种疾病，会导致肝脏进行性损伤和肝硬化。可继发于原发性肝胆疾病引起的胆汁淤积，也可能是遗传性铜异常代谢的结果[2]。贝灵顿、杜宾犬、大麦町、西高地白、拉布拉多和斯凯有品种倾向性[3]。

研究已发现至少1种相关的基因缺陷，即MURR1基因(也称COMMD1)，基因缺陷导致肝脏排泄铜的障碍，是贝灵顿的一种常染色体隐性遗传病。若有快速和明显的铜累积，患犬可能表现为急性暴发性肝坏死，常见于中青年犬，伴有急性血管内溶血性贫血，多预后不良。大部分患犬病程进展较慢，有多年的铜蓄积病史和持续的高ALT浓度，最终发展为慢性肝炎。发病年龄多在4岁左右，也可能更年轻[1]。

慢性患犬的肝酶活性升高幅度及影像学检查结果与特发性慢性肝炎非常相似，确诊需进行肝脏活检，以测定肝脏中铜的浓度[4]。可在组织切片上通过罗丹宁染色半定量检测[5]；还可用活检标本定量计算，同时活检能更加准确地评估肝脏损伤的程度[1]。本病例未进行活检，但结合年龄、品种、病史和诊断性治疗的结果，高度怀疑铜蓄积性肝病。

铜螯合可选择D-青霉胺和曲恩汀。D-青霉胺[10～15 mg/(kg·bw)，口服，2次/d]适用于犬铜蓄积性慢性肝炎，其螯合作用需几周到几个月才能起效，空腹服用吸收更好。常见的不良反应有呕吐、厌食，还会导致肾病综合征、白细胞减少症和血小板减少症[1]。出现相关副作用，需减量或停用。在人类，D-青霉胺可导致维生素B6的消耗，犬中未见相关报道，不过部分兽医会补充B族维生素。曲恩汀[10～15 mg/(kg·bw)，口服，2次/d]的螯合作用比D-青霉胺快，且能从组织中去除更多的铜，同时副作用较小，但目前几乎没有临床数据支持曲恩汀在犬的使用。锌可降低胃肠道对铜的吸收，其作用机制是诱导肠细胞增加金属硫蛋白的合成。金属硫蛋白以比锌更高的亲和力结合铜，从而阻止铜进入循环。口服锌[5～10 mg/(kg·bw)，2次/d]可降低原发性肝铜蓄积患犬的肝铜浓度，无明显副作用，建议空腹服用。治疗期间应监测血浆锌浓度，犬的参考范围为70～200 mcg/dL，浓度在200 mcg/dL左右能有效降低铜的吸收[6]。

铜螯合治疗一直持续到肝铜浓度恢复正常，最好通过活检和铜定量或细胞学来确定；另一种方法是每2～3个月监测肝酶活性。然后应停止铜螯合，以防铜缺乏(表现为体重下降和呕血)。此后，患犬可限制饮食中铜的摄入，并口服锌制剂[1]。