贾 岚 魏 芳 王立华 综述 姜埃利 审校

急性肾损伤(AKI)是重症监护病房(ICU)内重要的临床综合征之一，在危重症患者中的发生率超过50%，其特征是肾功能迅速丧失[1]。肾脏缺血再灌注、脓毒症和肾毒素是导致AKI的最常见原因。AKI的病理特征是肾小管上皮细胞的亚致死性和致死性损伤[2]。除与高死亡率相关，AKI还可以促进慢性肾脏病(CKD)的发生和发展。对于AKI和CKD，缺氧都是重要的致病因素[3-4]。缺氧诱导因子(HIF)是细胞对缺氧的调节因子。在缺氧条件下，细胞会上调HIF[3]。本文以AKI的病因为切入点，对HIF在各种类型AKI发生发展及修复中的作用进行综述。

HIF概述

HIF是细胞对缺氧反应的主要转录调节因子，是由β亚基(HIF-β)和两个备选α亚基(HIF-1α或HIF-2α)之一组成的异二聚体。在有氧条件下，将氧气和2-氧戊二酸盐作为底物，HIF-α亚基通过泛素-蛋白酶体途径，被脯胺酰羟化酶蛋白(PHD)羟化，羟化后的HIF-α被E3泛素连接酶(VHL)蛋白识别，最终被泛素化使HIF-α降解。在缺氧条件下，当缺乏氧气作为底物或使用2-氧戊二酸类似物后，PHD的活性降低，其羟化作用被抑制，导致HIF-α累积。随后，HIF-α与HIF-β形成二聚体，并与缺氧反应元件(HRE)上的特定DNA序列结合，从而激活靶基因[3](图1)。迄今为止，已鉴定出100多种HIF靶基因，包括促红细胞生成素(EPO)，血管内皮生长因子(VEGF)，葡萄糖转运蛋白(GLUT)和血红素加氧酶-1(HO-1)，它们通过刺激红细胞生成、血管生成及厌氧糖酵解赋予适应性并降低细胞对缺氧的敏感性[5]。

图1 在常氧和缺氧条件下HIF的表达调控机制HIF：缺氧诱导因子；PHD：脯胺酰羟化酶蛋白；VHL ：E3泛素连接酶；……