韩贝贝

(郑州市妇幼保健院妇产科，郑州 450000)

子痫前期指妊娠20周后，患者出现血压异常升高、局部水肿和蛋白尿，并可能出现头痛、眼花、恶心、呕吐、上腹不适等症状，是孕妇较常见的妊娠高血压并发症[1]。根据疾病的严重程度，可分为轻度子痫前期和重度子痫前期，其中重度子痫前期患者血液黏稠度增加，血压超过160/110 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，有血栓形成，胎盘缺血缺氧，伴有肝肾等多器官损伤以及神经系统异常等，是导致患者出现胎盘早剥等不良妊娠结局，甚至死亡的重要原因[2]。目前，临床治疗重度子痫前期主要采用硫酸镁等药物进行解痉降压，对改善患者心脏及子宫供血具有一定作用，但对部分患者降压效果不理想[3]。因此，探讨新的治疗药物对改善重度子痫前期患者的生存质量和妊娠结局具有重要意义。拉贝洛尔是临床常用于治疗重度(3级)高血压、妊娠高血压等疾病的一种α1受体和非选择性β受体拮抗药[4]。依诺肝素是临床用于预防和治疗深静脉血栓或肺栓塞的一种低分子量肝素[5]。然而，目前国内外[6-8]研究对重度子痫前期的研究，大多是针对其外科治疗方式、危险因素等方面，两种药物联合对患者的影响研究较少。因此，本研究旨在探讨拉贝洛尔联合依诺肝素对重度子痫前期患者血压及血清学指标的影响，为临床改善患者妊娠结局，提高患者生存水平提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2019年1月—2020年1月郑州市妇幼保健院诊治的重度子痫前期患者120例为研究对象，随机数字表法分为观察组和对照组，各60例。纳入标准：①所有患者均符合重度子痫前期相关诊断标准[9]。②孕周均在20周以上。③单胎妊娠。④无原发性高血压、糖尿病。⑤依从性好。排除标准：①合并肝肾等脏器严重功能障碍。②对拉贝洛尔、依诺肝素有药物禁忌证或过敏史。③患有意识障碍或精神疾病。④合并慢性肾炎。本研究获院伦理委员会审核通过。所有患者及家属对本研究内容完全知情，并签署知情同意书。2组患者年龄、孕周、体质量指数(body mass index，BMI)比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组患者在入院后均进行常规检查，嘱咐患者卧床休息，同时给予吸氧、镇静、扩容等常规治疗。对照组：在常规治疗的基础上采用依诺肝素(深圳市天道医药有限公司，国药准字H20056846)皮下注射0.1～0.6 mL，每日1次，连续注射5 d后停用2 d，进入下一周期，7 d为1周期。观察组：在对照组基础上加用拉贝洛尔。患者均创建静脉通道，将50 mg拉贝洛尔注射液(广州白云山医药集团股份有限公司，国药准字H44024809)溶于250 mL质量分数5%葡萄糖注射液中静脉滴注，滴注速度为1～3 mg·h-1。2组治疗周期均为1周。

1.2.2 检测方法 患者均于治疗前后在早晨空腹时采集静脉血5 mL，室温下静置2 h，在分层出现血清时，将其置于离心机中，以4 000 r·min-1速度离心10 min后，取上层血清，将检测样本在 -80 ℃的冰箱内保存。血清尿酸(UA)检测采用尿酸测定试剂盒(液体)(美康生物科技股份有限公司，浙械注准：20152400327)，具体操作按照试剂盒说明书进行，正常值参考范围142～339 μmol·L-1。采用酶联免疫吸附法测定血清胱抑素C(CysC)水平，仪器为全自动生化分析仪(奥林巴斯，型号：AU400-2)，试剂盒购自武汉博迈特生物科技有限公司(批号：PD-KT-BH-0001)，正常值参考范围0.54～1.15 mg·L-1。采用血清同型半胱氨酸(Hcy)定量测定试剂盒(液体)(上海市科华生物工程股份有限公司，沪械注准：20172400612)测定血清Hcy水平，正常值参考范围0～20 μmol·L-1。

1.2.3 疗效评价 ①显效：收缩压降至140～155 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，舒张压降至90～105 mmHg，24 h尿蛋白降至20～80 mg，水肿症状完全消失。②有效：平均动脉压下降>30 mmHg，24 h尿蛋白有明显下降，水肿症状明显改善。③无效：收缩压、舒张压以及24 h尿蛋白量无明显变化甚至升高，水肿症状存在或加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.2.4 观察指标 ①血压及24小时尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantity，PRO)试验：所有患者在治疗前后均采用血压计(江苏鱼跃医疗设备股份有限公司，型号：YE655B)检测收缩压与舒张压。采集2组患者治疗前后24 h尿液，通过双缩脲法进行PRO检测。②2组患者治疗前后血清UA、CysC、Hcy水平。

2 结果

2.1 2组治疗前后血压及PRO水平比较 治疗前，2组收缩压、舒张压、PRO水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组收缩压、舒张压、PRO水平均低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表2。

表2 2组治疗前后血压及PRO水平比较

2.2 2组治疗前后血清UA、CysC、Hcy水平比较 治疗前，2组血清UA、CysC、Hcy水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组血清UA、CysC、Hcy水平均低于治疗前，观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.001)。见表3。

表3 2组治疗前后血清UA、CysC、Hcy水平比较

表4 2组疗效比较[ n=60,n(%)]

3 讨论

重度子痫前期是产科常见并发症，其临床发病率达9.4%，是以全身小动脉痉挛为主要病理生理特征，导致患者出现胎盘及肾脏血流灌注不足以及血压异常升高[10]。重度子痫前期是孕妇妊娠高血压发病的严重阶段，患者常因氧化应激以及代谢性因素等引起血管内皮损伤，使血液呈现高凝状态，并伴有严重水肿、蛋白尿等症状，严重时可导致患者发生抽搐、昏迷、多脏器损害以及伴随胎盘缺血缺氧状态，甚至引起新生儿脑部损伤、母婴死亡等不良结局[11]。临床治疗的关键在于降低血压以及改善患者血流状态，通常采用起效快、短时间内不引起大幅度血压波动以及持续时间短的药物治疗。拉贝洛尔是一种肾上腺能受体阻断剂，能起到较强的降压效果，并且对患者肾脏及胎盘不存在损伤风险，具有抗血小板凝聚和促进胎儿肺成熟作用[12]。依诺肝素是一种小分子肝素，能够结合抗活化凝血因子Xa，起到灭活抗凝血因子Ⅱa 活性的作用，调节血浆纤溶酶水平，抑制血栓形成，改善患者凝血状态[13]。因此，探究拉贝洛尔联合依诺肝素对重度子痫前期患者血压、血清学指标的影响对改善患者治疗效果具有重要临床意义。

王晓临等[14]研究发现，硫酸镁联合拉贝洛尔治疗早发型重度子痫前期患者可明显降低血压和尿蛋白水平。吴丽琴等[15]研究发现，低分子量肝素钠注射液联合硫酸镁注射液和拉贝洛尔片治疗重度妊娠高血压综合征患者疗效确切，能够显著降低患者的舒张压、收缩压和平均动脉压。本研究结果显示，2组患者治疗后收缩压、舒张压均显著低于治疗前，且观察组低于对照组，观察组总有效率高于对照组，表明拉贝洛尔联合依诺肝素治疗疗效确切，能降低重度子痫前期患者血压和尿蛋白，且联合治疗效果优于依诺肝素单一治疗，原因可能在于拉贝洛尔通过选择性拮抗α肾上腺素受体和β肾上腺素受体，促进儿茶酚胺的释放，使得外周血管进一步扩张，血容量增加，降低了血压水平；依诺肝素通过灭活凝血因子Xa 及Ⅱa，抑制了内源性凝血途径，又通过加速组织因子途径抑制物合成释放，抑制了外源性凝血途径，改善了患者血液高凝状态，降低了血压水平，这与王晓临等[14]、吴丽琴等[15]研究结论相似。

UA是一种嘌呤代谢产物，对高血压、心血管疾病的发生具有重要影响，UA水平过高易导致妊娠高血压患者出现不良结局[16]。CysC是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，存在于尿液、脑脊液和血液中，可经肾小球滤过膜直接被肾小管吸收后进行分解，可作为测定肾小球滤过功能的敏感标志物[17]。Hcy是人体内含硫氨基酸一个重要的代谢中间产物，可能是动脉粥样硬化等心血管疾病发病的一个独立危险因子，Hcy参与一氧化碳反应，进而对血管扩张产生影响[18]。盛雅琪等[19]研究发现，丁苯酞联合依诺肝素治疗急性脑梗死可明显减轻患者症状，降低Hcy水平，改善血液流变学指标。张彩玩等[20]研究发现，硫酸镁注射液联合拉贝洛尔注射液和尼莫地平片治疗妊娠高血压临床疗效明显，能够显著降低CysC水平。本研究结果显示，2组患者治疗后血清UA、CysC、Hcy水平均低于治疗前，观察组治疗后血清UA、CysC、Hcy水平均低于对照组，表明拉贝洛尔联合依诺肝素治疗能有效降低重度子痫前期患者的血清UA、CysC、Hcy水平，原因可能在于拉贝洛尔联合依诺肝素能够有效缓解患者小动脉痉挛，改善血管壁渗透性及血液循环障碍，提高肾小球滤过率，促进肾小球吸收分解，从而降低UA和CysC水平。另外，拉贝洛尔能够促进血管扩张，降低外周血管阻力，促进了一氧化碳合成酶的释放，减少了Hcy与一氧化碳反应，从而降低血清Hcy水平，这与盛雅琪等[19]、张彩玩等[20]研究结论相似。

综上所述，拉贝洛尔联合依诺肝素治疗重度子痫前期，疗效确切，能够有效降低患者血压以及血清UA、CysC、Hcy水平，有利于改善患者临床症状，安全性较高，为改善患者临床治疗方式提供理论依据。