孟凡华 付真彦

(新疆医科大学第一附属医院心脏中心，新疆 乌鲁木齐 830000)

低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)升高是动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的重要危险因素，LDL-C是防控ASCVD的首要干预靶点[1-2]。降低LDL-C首选他汀类(statins)降脂药物[3-5]。然而，多项大型临床研究发现，他汀类药物规范化治疗6个月，LDL-C水平的下降幅度却不尽相同[6-7]。此外，即使服用最高可耐受剂量的他汀类药物，也有相当一部分患者仍未达到治疗目标[8-9]。增加他汀类药物剂量的同时，肌痛和横纹肌溶解等不良反应发生率亦随之增加[10-11]。这些不良反应是导致他汀类药物治疗中断的主要原因。因此，研究安全有效的新型降脂药物对于ASCVD意义重大。

近年来，前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9)抑制剂的新型降脂药物受到越来越多的关注，取得了令人瞩目的进展。PCSK9是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶。当PCSK9分泌入血后，可结合到低密度脂蛋白受体的EGF-A结构域上，被肝细胞内吞到溶酶体降解。而低密度脂蛋白受体又是肝细胞摄取并代谢血液LDL-C的关键因子[12-13]。因此，抑制PCSK9表达，减少低密度脂蛋白受体降解，为降脂提供了新的治疗靶点[14-15]。PCSK9在血脂代谢中的作用被确定后不久，人们就尝试通过抑制特定信使RNA(mRNA)翻译，降低肝细胞分泌PCSK9以及使用单克隆抗体降低血清PCSK9浓度[16-17]。目前单克隆抗体获得了监管部门批准上市，Alirocumab和Evolocumab两种抗体可用于高胆固醇血症患者的常规治疗。此外，第三种单克隆抗体Bococizumab已在临床中进行了评估。但单克隆抗体仍存在一些亟需考虑的问题，如单克隆抗体仅与血清中的PCSK9部分发生相互作用，不能影响肝细胞内PCSK9，对周围神经认知功能的影响以及中和抗体的产生等[18-19]。……