黄德鸿

手术、放化疗是恶性肿瘤主要治疗手段。但随着技术进步，新型靶向药物的出现改变了肿瘤治疗模式，开辟了靶向治疗时代。经过众多的临床实践证明，靶向治疗不仅能精准地“杀灭肿瘤”，而且能降低肿瘤进展风险从而延长患者的生存期。但是靶向治疗带来革命的同时，伴随的一些并发症往往悄然而至，最近蔡先生就碰到了这样的麻烦。

蔡先生因罹患霍奇金淋巴瘤住院治疗，使用PD-1单抗治疗1个疗程后，肿瘤缩小很明显，就高高兴兴地回家了。回家没几天，他反反复复出现发热，到社区医院“消炎”治疗很多天，症状不见好转。无奈之下，蔡先生只得再次回到之前治疗的医院，医生表示他的情况属于“细胞因子释放综合征（CRS）”，需要马上住院治疗。蔡先生自己也很着急，说自己很注意啊，也没有受凉，也不咳嗽，怎么就“不退烧”呢？细胞因子释放综合征又是怎么回事？

所谓细胞因子释放综合征，其实是一种随时可能致命的、失控的全身炎症反应。最常见于一些使用免疫相关生物治疗药物的患者，如我们临床常用的信迪利单抗、帕姆单抗、利妥昔单抗、CART细胞疗法等。CRS的患者常表现为发热、不适、头痛、恶心、呕吐、皮疹、肌肉疼痛、关节疼痛、僵硬等，且多于治疗开始后1周内出现，严重程度取决于患者的疾病状态、年龄和合并疾病。

CRS的病理生理学并未完全清楚，但基本原理是由于人体的免疫效应细胞和肿瘤细胞作战的焦灼过程，导致大量的炎症因子释放。这种焦灼状态可能导致免疫细胞的过度活化，如巨噬细胞等，导致更多的细胞因子活化，如IL（白细胞介素）-1、IL-6、IL-8、IL-10、MCP（单核细胞趋化蛋白）-1等分泌释放。其中IL-6是CRS主要的炎症介质，可导致患者出现许多临床症状，如毛细血管渗漏、补体系统激活、凝血级联反应及随后出现弥散性血管内凝血（DIC）等。

目前已有数种预防措施可有效地降低严重CRS的发生率。基于肿瘤负荷调整剂量可有效地防治严重CRS，细胞因子分析也可有效的预测CRS的发生。此外，免疫疗法的药物研发进展也可能减少CRS发病率。虽然CRS的治疗管理是极其复杂的，某些程度上炎症因子的释放也被认为是免疫治疗存在反应性的标志，但是一旦发生CRS需要立即住院治疗。

目前临床上一般用妥珠单抗，也就是免疫球蛋白受体的单克隆抗体，其主要功效就是可以影响免疫调节的相关的信号传导，并影响相关的细胞因子，从而产生免疫调节的功效，以规避严重CRS可能带来的巨大风险，在治疗CRS的炎症反应有良好疗效的同时，一般认为不会削弱抗肿瘤效应，并可在数小时内改善临床症状。妥珠单抗近期已被FDA通过批准使用，并作为CRS的治疗手段。糖皮质激素因免疫抑制作用，仅可在严重的神经系统毒性反应和对妥珠单抗耐受的情况下使用。相信随着技术的进步，会有越来越多的更加安全的治療药物和手段应用于临床。